多様性指向型蛍光ライブラリーを用いた新規タンパク質間相互作用阻害剤の創製研究

2019 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18H05974
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 0501:物理化学、機能物性化学、有機化学、高分子、有機材料、生体分子化学およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山口 繭美 名古屋大学, 創薬科学研究科, 特任助教 (80822345)
• 研究期間 (年度): 2018-08-24 – 2019-03-31
• キーワード: タンパク質間相互作用 / 蛍光物質 / ペプチド

研究成果の概要

本研究では、多様性指向型蛍光ライブラリーを用いて新規タンパク質間相互作用阻害剤創製方法確立するべく、Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)-NRF2 (NF-E2-related factor 2)タンパク質の間に存在する相互作用を最初の標的として研究に着手した。まず初めに、タンパク質間相互作用を阻害する化合物としてNRF2のC末端側の配列を模倣したペプチド誘導体を設計し、Fmoc固相合成法を用いて鎖状ペンタペプチド誘導体を得た。また、蛍光ライブラリーに使用するためのキサンテン 骨格をもつ新規蛍光物質の設計と合成を行った。

自由記述の分野

創薬科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はKEAP1/NRF2の新規タンパク質間相互作用阻害剤の開発を通して、あらゆるタンパク質間阻害剤開発におけるロールモデルの提案を行うものである。また、本研究によって得られる分子は、分子内の蛍光基の作用で、配列非改変型タンパク質を用いてin vitroの生物活性測定試験を行えるため、実際の生体内環境に近い形で構造活性相関研究ができる。この特性は、しばしば問題となるタンパク質レベルと細胞レベルでの生物活性測定試験の間に生じるギャップやin vitro/in vivo試験の間での生物活性測定試験のギャップを小さくし、効率的創薬リード創出ができる点で学術的意義及び社会的意義をもつ。