WNK-Wntシグナルによる神経分化制御機構の解明

2020 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06208
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44010:細胞生物学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 澁谷 浩司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30261324)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: WNK / Wntシグナル / 神経分化 / β-catenin / GID omplex

研究成果の概要

WNKの神経系における機能を解明するため、WNKによるWntシグナル制御機構の解析を進め、WNKがE3 ligaseであるMAEAと結合することが示され、WNKがMAEAとβ-cateninの結合を阻害することで分解複合体GIDによる分解を抑制することを明らかにした。さらにWntシグナルに対するWNK阻害剤の効果を調べたところ、β-cateninのユビキチン化と分解を誘導し、Wnt標的遺伝子の発現を抑制すること、WNK阻害剤は毒性が低く、β-cateninの分解を介して効率的に大腸がんの形成を抑制することを明らかにした。

自由記述の分野

分子細胞生物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでWNKによるWntシグナル分子β-cateninの分解制御機構は全く知られていなかった。本研究によりβ-cateninの新規結合分子を発見し、WNKがβ-cateninのユビキチン化を阻害することでβ-cateninの分解を抑制し、Wntシグナルを制御することを見出した。またWNK阻害剤の投与によりWntシグナルの抑制を介して大腸がん形成を抑えることができたことから、WNKが新たな抗がん剤の標的分子となると期待された。さらに、Wntシグナルの異常な活性化ががん以外の疾患においても観察される現象であることからも、本研究成果は多様な疾患に対する非常に有用な知見となると考えられた。