| 研究課題/領域番号 |
18K08263
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
沖山 奈緒子 筑波大学, 医学医療系, 講師 (10581308)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 自己免疫性筋炎 / 細胞傷害性T細胞 / パーフォリン / 養子移入 |
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| 研究実績の概要 |
皮膚筋炎(DM)は、筋炎と間質性肺炎、皮膚炎を呈する膠原病の一つである。近年、抗aminoacyl-tRNA synthetase (ARS)抗体、抗transcriptional intermediary factor 1 (TIF1)γ抗体、抗melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5)抗体、抗Mi2β抗体を始めとする筋炎特異的自己抗体が種々同定され、それぞれの特徴的な臨床像が分析されてきているが、同定された自己抗原に対する自己免疫反応やこれらの自己抗体そのものと疾患病態の関係は不明である。これらの自己抗原は、過去の自己免疫性筋炎モデルマウスで用いられた抗原と異なり、臓器非特異的に細胞内にユビキタスに発現している蛋白である。本研究では、これらの自己抗原を、遺伝子組換え蛋白として精製し、マウスに免疫することで新規モデルマウスを開発するとともに、これらの自己抗原特異的T細胞・抗体を養子移入することなどで、その免疫機構を解明し、新規治療標的を同定に取り組んでいる。
現在まで、バキュロウイルス昆虫細胞系にてヒトTIF1γリコンビナント蛋白を精製してB6マウスに免疫することで実験的筋炎を惹起することに成功し、本マウスではTIF1γ特異的T細胞や抗体を産生していることを確認した。TIF1γ免疫マウスのCD8 T細胞養子移入にて実験的筋炎を起こすことが可能であり、一方、CD4 T細胞や抗体養子移入では筋炎を起こせないことから、本筋炎はCD8 T細胞誘導性と考えられる。また、CD8 T細胞産生パーフォリン欠損マウスはTIF1γ蛋白免疫で弱い筋炎しか発症せず、グランザイム－パーフォリン経路は新規治療標的となり得る。
他の自己抗原のMDA5蛋白やMi2β蛋白の精製には成功しており、マウスへの免疫と標的臓器の解析を施行中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
3つの自己抗原によるマウスモデルを計画しており、そのうちの一つのTIF1γでは平成32年度までに計画していた地点まで進捗している。他の2つの自己抗原MDA5とMi2βを用いたマウスモデルについては、計画通りに、蛋白の精製とマウスへの免疫に着手している。
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| 今後の研究の推進方策 |
解析が大幅に進捗したTIF1γ誘導性筋炎モデルについては、論文投稿準備中である。他の2つの抗原免疫によるマウスモデルの解析は計画通り進める。
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