腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08317
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山岸 誠 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任講師 (90625261)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ウイルス / エピゲノム / HTLV-1 / シングルセル解析 / トランスクリプトーム

研究実績の概要

前年度までの解析を拡張し、キャリア、HAM、ATL累計90症例、及び正常T細胞を対象に、RNA-seqを用いて全遺伝子発現解析を実施し、ATL細胞の基盤となる基本的性質がキャリア体内ですでに形成されていることを証明した。
感染細胞のエピゲノム異常の形成メカニズムを明らかにするために、HTLV-1 TaxのChIP-seq解析を実施した。Taxは、宿主細胞のクロマチンに結合し、クロマチン構造、ヒストン修飾パターンなどのエピジェネティックな性質をゲノムワイドに変化させることで、慢性的な遺伝子発現変化を引き起こすことを明らかにした。さらに、感染者で見られる異常なクロマチン構造は、ヒト化マウス感染モデルにおいても再現された。以上の結果から、腫瘍化に重要なエピゲノム特性が、腫瘍ウイルスの感染によって初期に形成されていることを明らかにした。
さらに、感染者から継時的に採取したPBMCを対象に、シングルセルRNA-seq/ATAC-seqを実施し、1細胞単位の統合解析を実施した。解析には、遺伝子変異、ウイルス遺伝子発現、プロウイルスを検出することで、高感度に感染細胞や悪性細胞を解析できる新たな解析プラットフォームの確立にも成功した。本研究では、感染細胞は長期潜伏期に多段階で遺伝子変異を獲得することで徐々に変化し、極めて異常なエピゲノム特性を持つ腫瘍細胞へと進化することを見出した。特に、腫瘍細胞特異的な転写因子の利用や、遺伝子変異による複数のシグナル伝達経路の異常な活性化が顕著であり、発症メカニズムにおいてこれらのメカニズムが重要であることを示した。一方、未発症の感染者体内には、エピゲノム特性の異なる感染細胞の多様性が見られ、そのうちの一部は高悪性度細胞の特性を保持していた。また多様なエピゲノムパターンの中から、細胞増殖に関わる遺伝子などの発現を助長する特徴的な共通エピゲノム特性を見出すことにも成功した。

研究成果

• [雑誌論文] A high-throughput detection method for the clonality of Human T-cell leukemia virus type-1-infected cells in vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Hasegawa H, Yamauchi S, Nakagawa S, Sasaki D, Nao N, Tanio M, Wada Y, Matsudaira T, Momose H, Kuramitsu M, Yamagishi M, Nakashima M, Nakahata S, Iha H, Ogata M, Imaizumi Y, Uchimaru K, Morishita K, Watanabe T, Miyazaki Y, Yanagihara K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 112 ページ: 300-306
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02935-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly A, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 巻: 117 ページ: 11685-11691
  • DOI: 10.1073/pnas.1920346117.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Clinical Sequencing by Molecular Tumor Board in an Elderly Patient With Refractory Sezary Syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hijikata Y, Yokoyama K, Yokoyama N, Matsubara Y, Shimizu E, Nakashima M, Yamagishi M, Ota Y, Lim LA, Yamaguchi R, Ito M, Tanaka Y, Denda T, Tani K, Yotsuyanagi H, Imoto S, Miyano S, Uchimaru K, Tojo A.
  • 雑誌名: JCO Precision Oncology 巻: 4 ページ: 534-560
  • DOI: 10.1200/PO.19.00254.
  • 査読あり
• [学会発表] 異所性に発現する異常型電位依存性 Ca2+チャネル Cav3.2 による 細胞内 Ca2+シグナルへの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣内 大成、山岸 誠、中島 誠、小林 誠一郎、牧山 純也、宇都宮 與、渡邉 俊樹、鈴木 穣、内丸 薫
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] VAV1 / PLCG1 の協調的変異による TCR シグナル伝達経路の異常な活性化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横溝 明香里、山岸 誠、廣内 大成、久世 裕太、窪川 美雪、宇都宮 與、福田 隆浩、渡邉 俊樹、鈴木 穣、内丸 薫
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 多層シングルセルプラットフォームによるクローン構造解析とTCR 経路変異の生物学的意義の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山岸 誠、鈴木 穣、窪川 美雪、久世 裕太、横溝 明香里、鈴木 絢子、小林 誠一郎、中島 誠、宇都宮 與、森島 聡子、福田 隆浩、渡邉 俊樹、内丸 薫
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 感染前がんモデルにおけるエピジェネティックなMAPK/ERK 経路の活性化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 水池 潤、山岸 誠、大高 時文、中嶋 伸介、小林 誠一郎、中島 誠、新谷 奈津美、牧山 純也、宇都宮 與、田中 勇悦、渡邉 俊樹、山野 嘉久、鈴木 穣、藤澤 順一、内丸 薫
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Genetic profiling of aggressive ATL from a nationwide prospective study (2015-2018) (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi Y, et al.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会