難治性再生不良性貧血におけるトロンボポエチン受容体作動薬の効果反応予測因子の同定

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08318
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山崎 宏人 金沢大学, 附属病院, 准教授 (50361994)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: GPIアンカー膜蛋白欠失血球 / HLAクラスⅠアレル欠失血球 / 細胞表面抗原解析 / TPO受容体作動薬

研究実績の概要

再生不良性貧血（AA）患者のHLAクラスIアレル欠失（HLA[-]）血球とGPIアンカー膜蛋白欠失（GPI[-]）血球を同時に解析したところ、HLA(-)血球がより広範な血球系統で検出され、その欠失顆粒球割合も有意に高かったことから、HLA欠失はPIGA変異をきたす造血幹細胞（HSC）よりも、より未分化なHSCで生じていることが示唆された。また、これらの異常形質血球割合の経時的な観察において、シクロスポリン（CsA）投与例ではHLA(-)血球が減少し、CsA中止例ではHLA(-)血球が増加する傾向がみられたことから、CsA中止後の寛解状態においても、細胞傷害性T細胞（CTL）によるHSCへの攻撃が持続しており、それを免れたHLA(-)HSCが徐々に優勢になると考えられた。一方、GPI(-)血球の割合は、CTL による攻撃の存在下でも変わらないか減少傾向を示すことから、CTLによるHSC抑制とは別の機序がPIGA変異幹細胞の生存優位性に関与していることが示唆された。これらの検討結果から、両者が共存している例では、免疫抑制療法中止後にHLA(-)血球が優勢になるために溶血型の発作性夜間ヘモグロビン尿症に進展しにくいことが示唆された。
末梢血のHSCを用いたRNA解析を3症例で試みたが、RNAの収量が少なく、有意な結果は得られなかった。
トロンボポエチン受容体作動薬（TPO-RA）のエルトロンボパグに不応あるいは効果不十分なAA患者に対して、別のTPO-RAであるロミプロスチム（ROMI）の治療効果を後方視的に検討したところ、76%(16/21)に1系統以上の反応が得られた。ROMI開始時の反応予測因子には治療前の網赤血球数・好中球数・Hb値が抽出されたが、GPI(-)血球の有無は予後予測マーカーではなかった。

研究成果

• [雑誌論文] High-dose romiplostim accelerates hematologic recovery in patients with aplastic anemia refractory to eltrombopag (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Kohei, Yamazaki Hirohito, Tanabe Mikoto, Imi Tatsuya, Sugimori Naomi, Nakao Shinji
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 ページ: 906～909
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0950-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Kohei, Mizumaki Hiroki, Yoroidaka Takeshi, Maruyama Hiroyuki, Imi Tatsuya, Tsuji Noriaki, Urushihara Ryota, Tanabe Mikoto, Zaimoku Yoshitaka, Ishiyama Ken, Yamazaki Hirohito, Katagiri Takamasa, Takamatsu Hiroyuki, Hosomichi Kazuyoshi, Tajima Atsushi, Azuma Fumihiro, Ogawa Seishi, Nakao Shinji
  • 雑誌名: Blood 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1182/blood.2020010586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem progenitor cells lacking HLA differ from those lacking GPI-anchored proteins in the hierarchical stage and sensitivity to immune attack in patients with acquired aplastic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoroidaka Takeshi, Hosokawa Kohei, Imi Tatsuya, Mizumaki Hiroki, Katagiri Takamasa, Ishiyama Ken, Yamazaki Hirohito, Azuma Fumihiro, Nanya Yasuhito, Ogawa Seishi, Nakao Shinji
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01202-8
  • 査読あり
• [学会発表] Factors affecting response to romiplostim in patients with aplastic anemia refractory to eltrombopag (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirohito Yamazaki，Kohei Hosokawa，Mikoto Tanabe，Tatsuya Imi，Naomi Sugimori，Wakana Takahashi，Keiji Aoshima，Shinji Nakao
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Infrequent somatic mutations in patients with refractory aplastic anemia treated with TPO-RAs (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Imi，Yasuhito Nannya，Kohei Hosokawa，Noriko Iwaki，Hiroyuki Takamatsu，Ken Ishiyama，Hirohito Yamazaki，Seishi Ogawa，Shinji Nakao
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] PNH-type cells are clonal or oligoclonal, even when they account for <1% of the total granulocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mizumaki，Kohei Hosokawa，Ken Ishiyama，Hirohito Yamazaki，Shinji Nakao
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Selective HLA-DR loss on HSPCs in patients with CsA-dependent aplastic anemia carrying DR15 (2020)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Tsuji，Kohei Hosokawa，Ryota Urushihara，Mikoto Tanabe，Hiroyuki Takamatsu，Ken Ishiyama，Hirohito Yamazaki，Shinji Nakao
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Epigenetic Loss of the HLA-DR15 Expression on Hematopoietic Stem Progenitor Cells in Patients with Acquired Aplastic Anemia Characterized By Cyclosporine Dependency: A Novel Mechanism Underlying the Immune Escape of Hematopoietic Stem Progenitor Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Tsuji, Kohei Hosokawa, Ryota Urushihara, Mikoto Tanabe, Hiroyuki Takamatsu, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: The 62th ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal Hematopoiesis By HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Cells and Concomitant Aberrant Stem Cells Is Rarely Associated with Clonal Evolution to Secondary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia in Patients with Acquired Aplastic Anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Hiroki Mizumaki, Takeshi Yoroidaka, Hiroyuki Maruyama, Tatsuya Imi, Noriaki Tsuji, Ryota Urushihara, Mikoto Tanabe, Yoshitaka Zaimoku, Mai Anh Thi Nguyen, Dung Cao Tran, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Takamasa Katagiri, Kazuyoshi Hosomichi, Atsushi Tajima, Fumihiro Azuma, Seishi Ogawa, Shinji Nakao
  • 学会等名: The 62th ASH annual meeting
  • 国際学会