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2019 年度 実施状況報告書

好中球細胞外トラップが誘導する膵癌転移形成促進性微小環境の解析

研究課題

研究課題/領域番号 18K08685
研究機関九州大学

研究代表者

永井 英司  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30264021)

研究分担者 大内田 研宙  九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
宮坂 義浩  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40507795)
藤田 逸人  九州大学, 医学研究院, 助教 (40611281)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード膵癌 / NETs / 肝転移 / CAFs
研究実績の概要

豊富な間質を特徴とする膵癌においては、癌間質相互作用が腫瘍の転移・浸潤に大きな役割を果たしているが、その一例として、好中球細胞外トラップ(Neutrophil extracellular traps:以下NETs)が癌関連線維芽細胞(Cancer-associated fibroblasts:以下CAFs)を活性化し、転移促進的な微小環境を形成する可能性が示唆されている。本研究においては、膵癌肝微小転移巣のCAFsの誘導におけるNETsの役割を明らかにし、肝転移を制御する治療標的となりうるか検討することを目的としている。
前年度から今年度にかけて、膵癌自然発生モデルのKPCLマウスにおいて、膵癌内でNETsが誘導されていること、微小肝転移巣においてCAFsの誘導に先立ち好中球の集簇がみられること、NETs阻害剤(DNaseⅠ)を投与することで肝転移の形成が抑制され、CAFsの誘導が抑制されることを示した。また、in vitroにおいて好中球と膵癌細胞を間接共培養すると、膵臓癌細胞がNETs形成を誘発し、その結果NETsが肝転移におけるCAFsの起源である可能性のある肝星細胞の誘導を促進することを示した。
以上の内容について論文を作成・投稿し、2019年12月International Journal of Oncologyにてpublishされた。
次に、NETsが肝転移を促進する機序を解明するための新たなマウスモデルの構築や、ヒト試料を用いた実験モデルの作成を試みているが、結果には至っていない。また、切除検体のsingle cell mRNA transcriptome 解析のデータから、実際のヒト癌組織中の好中球の転写状態を検討中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までに研究計画の①~④までは終了しており、あとはNETsの肝転移機序のさらなる解明と新規治療薬開発の目標を残すのみである。

今後の研究の推進方策

マウスの肝転移モデルを用いて、NETsによる肝転移促進機序を解明する。微小転移巣での好中球・肝星細胞・CAFsの状態変化を解明するために、それぞれの細胞の経時的な変化を観察する。計画の一例としてフローサイトメトリーによるソーティングとシングルセルmRNA解析を用いて、発現の変化を追う、など計画している。
また、ヒト試料を用いた新たなマウスモデルの構築(ヒューマナイズドマウスの確立、肝転移モデル作成など)を並行して続ける。

次年度使用額が生じた理由

研究計画は概ね順調に進展しており、資金を有効に使用できたため。
次年度はフローサイトメトリーによるソーティングに必要な試薬、シングルセル解析などの受託解析費用、マウス費などを予定している。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Neutrophil extracellular traps promote liver micrometastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma via the activation of cancer-associated fibroblasts2019

    • 著者名/発表者名
      Takesue S、Ohuchida K、Shinkawa T、Otsubo Y、Matsumoto S、Sagara A、Yonenaga A、Ando Y、Kibe S、Nakayama H、Iwamoto C、Shindo K、Moriyama T、Nakata K、Miyasaka Y、Ohtsuka T、Toma H、Tominaga Y、Mizumoto K、Hashizume M、Nakamura M
    • 雑誌名

      International Journal of Oncology

      巻: 56 ページ: 596~605

    • DOI

      10.3892/ijo.2019.4951

    • 査読あり
  • [学会発表] 好中球細胞外トラップ(NETs)が導く膵癌肝転移促進的微小環境に関する検討2019

    • 著者名/発表者名
      武居晋、大内田研宙、中山宏道、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、宮坂義浩、永井俊太郎、大塚隆生、中村雅史
    • 学会等名
      第74回日本消化器外科学会総会
  • [学会発表] 好中球細胞外トラップ(NET)が膵癌肝転移巣おける癌関連線維芽細胞の誘導に与える影響の検討2019

    • 著者名/発表者名
      武居晋、大内田研宙、松本奏吉、新川智彦、大坪慶輝、相良亜希子、米永晃子、関維雨、馮海旻、安藤陽平、岐部晋、木庭遼、中山宏道、厳子龍、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、宮坂義浩、永井俊太郎、大塚隆生、中村雅史
    • 学会等名
      第119回日本外科学会定期学術集会

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公開日: 2021-01-27  

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