RBPJを標的とするHh/Notch両シグナル阻害による肺NET治療法開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08788
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森崎 隆 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90291517)
• 研究分担者: 大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276) ; 今泉 晃 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30624051) [辞退] ; 三好 圭 九州大学, 大学病院, 助教 (70755272) ; 永井 俊太郎 九州大学, 大学病院, 助教 (90755240)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: RBPJ / Hedgehogシグナル / Notchシグナル / 肺NET / 新規治療法開発 / 増殖能 / 浸潤能

研究実績の概要

本研究の主目的は、転写因子Recombination Signal Binding Protein for Immunoglobulin-kappa-J Region (RBPJ)を標的としたHedgehogシグナル、Notchシグナル阻害による新規肺NET治療法を開発することである。本年度は、肺大細胞神経内分泌細胞癌細胞株NCI-H460およびNCI-H810を用いて、RBPJの増殖、遊走、浸潤に及ぼす影響につき再現実験を中心に行った。RBPJの抑制は、RBPJ siRNAの導入により行った。RBPJ siRNAによるRBPJ蛋白の抑制はwestern blot法で確認した。増殖試験では、RBPJの抑制によりNCI-H460およびNCI-H810細胞株共に有意に増殖低下が認められた。遊走試験では、RBPJの抑制により2細胞株で有意な変化は認められなかったが、マトリゲル浸潤試験では、RBPJの抑制により2細胞株で有意に浸潤能が低下した。western blotで、浸潤能低下のメカニズム解析を行ったところ、endothelial mesenchymal transition(EMT)に関連する蛋白発現に変化が認められることが分かり、さらに解析を進めている。以上より、小細胞肺癌のみならず、肺大細胞神経内分泌細胞癌細胞株においても、RBPJは増殖・浸潤といった悪性形質誘導に関与しており、治療標的分子となり得る可能性があると考え、今後マウスを用いたIn vivo治療実験を検討している。

研究成果

• [雑誌論文] GLI2 but not GLI1/GLI3 plays a central role in the induction of malignant phenotype of gallbladder cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichimiya S, Onishi H, Nagao S, Koga S, Sakihama K, Nakayama K, Fujimura A, Oyama Y, Imaizumi A, Oda Y, Nakamura M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 45 ページ: 997-1010
  • DOI: 10.3892/or.2021.7947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia and pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki A, Yanai K, Onishi H
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 484 ページ: 9-15
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.04.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patched 1-interacting peptide represses fibrosis in pancreatic cancer to augment the effectiveness of immunotherapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oyama Y, Onishi H, Koga S, Murahashi M, Ichimiya S, Nakayama K, Fujimura A, Kawamoto M, Imaizumi A, Umebayashi M, Ohuchida K, Morisaki T, Nakamura M.
  • 雑誌名: J Immunother 巻: 43 ページ: 121-133
  • DOI: 10.1097/CJI.0000000000000305
  • 査読あり
• [雑誌論文] FAM115C could be a novel tumor suppressor associated with prolonged survival in pancreatic cancer patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saeki K, Onishi H, Koga S, Ichimiya S, Nakayama K, Oyama Y, Kawamoto M, Sakihama K, Yamamoto T, Matsuda R, Miyasaka Y, Nakamura M, Oda Y
  • 雑誌名: J Cancer 巻: 11 ページ: 2289-2302
  • DOI: 10.7150/jca.38399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intranodal administration of neoantigen peptide-loaded dendritic cell vaccine elicits epitope-specific T cell responses and clinical effects in a patient with chemorefractory ovarian cancer with malignant ascites (2020)
  • 著者名/発表者名: Morisaki T, Hikichi T, Onishi H, Morisaki T, Kubo M, Hirano T, Yoshimura S, Kiyotani K, Nakamura Y
  • 雑誌名: Immunol Invest 巻: 13 ページ: 1778721
  • DOI: 10.1080/08820139.2020.1778721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古賀 智子、大西 秀哉、益田 昌吾、長尾 晋次郎、那 琳、一宮 脩、藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • 学会等名: 2020 九州外科学会
• [学会発表] Non-canonical hedgehog(Hh)シグナル経路：GLI2-Hhシグナル経路を標的とした胆嚢癌の新規治療法開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 一宮 脩、大西秀哉、松下章次郎、古賀智子、中山和典、大山康博、川元 真、中村雅史
  • 学会等名: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Ptch1結合ペプチドを用い免疫治療効果増強を目指した膵癌線維化抑制治療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大山康博、大西秀哉、中山和典、古賀智子、一宮 脩、中村雅史
  • 学会等名: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規膵癌治療開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、中村雅史
  • 学会等名: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古賀智子、大西秀哉、三好圭、大山康博、中山和典、一宮 脩、中村雅史
  • 学会等名: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村勝也、大西秀哉、中村雅史
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村 勝也、大西秀哉、内山明彦、中村雅史
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Patched 1-interacting peptide represses fibrosis in pancreatic cancer to augment the effectiveness of immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: 村橋 睦了, 大山 康博 , 大西 秀哉 , 草森 浩輔 , 西川 元也 , 古賀 智子 , 一宮 脩 , 中山 和典, 藤村 晶子 , 川元 真 , 今泉 晃 , 梅林 雅代, 大内田 研宙 , 森崎 隆, 中村 雅史
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会
• [学会発表] 癌で発現するFAM115cの予後予測バイオマーカーとしての意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎 章生、大西 秀哉、古賀 智子、中山 和典、一宮 脩、 中村 雅史
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村 勝也、大西秀哉、内山明彦、中村雅史
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古賀 智子、大西 秀哉、益田 昌吾、長尾 晋次郎、一宮 脩、 藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 低酸素環境を考慮した膵癌におけるC4orf47の生物学的意義の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長尾 晋次郎、大西 秀哉、益田 昌吾、古賀 智子、一宮 脩、 藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] Hedgehog(Hh) シグナルの転写因子GLI2は胆嚢癌の悪性形質誘導を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 一宮 脩、大西 秀哉、長尾 晋次郎、益田 昌吾、那 琳、 古賀 智子、藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 膵癌におけるTrkB/BDNFシグナルの生物学的意義解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大西秀哉、大山康博、那 琳、益田昌吾、長尾晋次郎、古賀智子、一宮 脩、藤岡 寛、中山和典、森崎 隆
  • 学会等名: 第24回バイオ治療法研究会
• [学会発表] チロシン脱リン酸化酵素(PTPN3)は新規膵癌治療法の標的となりうる (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、森崎 隆、中村雅史
  • 学会等名: 第24回バイオ治療法研究会
• [備考] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/