| 研究課題/領域番号 |
18K09463
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| 研究機関 | 聖マリアンナ医科大学 |
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研究代表者 |
上野 宏樹 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (30529897)
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| 研究分担者 |
上野 聰樹 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (20109010)
服部 貴明 東京医科大学, 医学部, 兼任講師 (20408173)
鈴木 登 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (40235982)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 角膜三叉神経 / 糖尿病 / 慢性炎症 / マクロファージ |
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| 研究実績の概要 |
糖尿病もしくはメタボリック症候群の発症基盤である内臓脂肪型肥満の状況により誘引された慢性炎症は角膜三叉神経と角膜幹細胞に対して重要な阻害因子であるという仮説の下に、２型糖尿病モデルマウスを用いて、重症糖尿病を仮想した慢性炎症反応誘導時のケモカイン、炎症性サイトカイン、抗炎症性サイトカインの経時的評価、更に角膜幹細胞、角膜三叉神経・三叉神経節に対する影響を検討する事が本研究の目的である。
２型糖尿病モデルマウスは血糖値が578.46±35.01mg/dL、過去１から２か月の血糖コントロール状態を反映するHbA1cは9.25±0.74％を示した。これら異常値を示した２型糖尿病モデルマウス群に対して、マクロファージ枯渇薬であるliposomal clodronate結膜下注射を隔日に施行した結果、成熟マクロファージ主要マーカーのF4/80は著しい減少を示したが、ミクログリアのマーカーであるCD11ｂは有意な変動はなかった。一方、糖尿病モデルマウス群と比較して糖尿病モデルマウスにliposomal clodronate結膜下注射を施行した群はβIII tubulinの発現が正常マウス群と似た角膜上皮下神経叢の所見を示した。
以上のことから重症２型糖尿病に対して糖尿病角膜障害をきたした際、マクロファージ枯渇薬を用いることは、慢性炎症を制御することにより三叉神経支配である角膜上皮下神経叢障害保護の可能性を示唆した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
慢性炎症反応誘導時のマウス角膜幹細胞・マウス角膜三叉神経に対する解析（in vitro）と重症糖尿病を仮想した慢性炎症反応誘導時のマウス角膜幹細胞・三叉神経に対する解析（in vivo）の予定順序が反対ではあるがおおむね進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
Clodronate Liposomesを投与しマクロファージを除去した状況下での糖尿病モデル群においては角膜三叉神経障害を抑制できる可能性を確認したが、更なる効率と効果を求めるため三叉神経節にマクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)を投与する糖尿病モデル群の経時的変化を追う。
M-CSFの著明な効果が無い際は、神経再生の阻害要因となる破壊された神経を除去する役割を持ち、虚血脳の神経保護効果を示す可能性の報告も散見されていることから更に上流の顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）や顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）に変更する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
正常群、糖尿病群、2型糖尿病モデルマウスにクロドロン酸結膜下注射を施行した群も含めてフローサイトメトリーによる蛋白定量の解析の至適条件を見つける事に時間を要し、来年度も引き続き計画している。
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