| 研究課題/領域番号 |
18K11037
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| 研究機関 | 中村学園大学 |
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研究代表者 |
中野 修治 中村学園大学, 栄養科学部, 教授 (40164248)
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| 研究分担者 |
竹嶋 美夏子 中村学園大学, 栄養科学部, 准教授 (00241183)
日野 真一郎 中村学園大学, 栄養科学部, 准教授 (00372699)
小野 美咲 中村学園大学, 栄養科学部, 講師 (10441726)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 乳がん / フィトケミカル / 抗がん作用 / 一次予防 / がん遺伝子 / アポトーシス / 細胞周期 / シグナル伝達 |
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| 研究実績の概要 |
我々はフィトケミカルが乳癌発症リスクを低下させるという疫学研究のエビデンスを乳癌発症モデルラットで検証を行うとともに、乳癌細胞を使用して単独や併用での抗癌作用の分子メカニズムを明らかにしてきた。大豆イソフラボンの成分であるゲニステイン(GEN)、ダイゼイン、グリシテイン、及びダイゼインの腸内細菌代謝産物であるエクオールについて、乳癌細胞で活性化されているSrc癌遺伝子に対する効果を検討した。Src癌遺伝子を導入したヒト癌細胞に対してGENは強い増殖抑制能を示したが、エコール、ダイゼイン、グリシチンは殆ど抑制効果が見られず抵抗性を示した。FACS解析ではGENの増殖抑制はアポトーシス誘導ではなく細胞周期をG2/Mに停止させることが主な機序であり、分子レベルではp53とp21の発現を上昇させ、p21のリン酸化を抑制したが、他の細胞周期関連分子には影響を及ぼさなかった（日本癌学会総会2018; 欧州癌学会EACR 2018）。GENはSrcの活性化が関与している乳癌の発症に予防的役割を果たす可能性が示唆された。
ブロッコリースプラウトに豊富なスルフォラファン（SFN)はリコペンやプテロスチルベンと同様に、トリプルネガティブ(TN)乳癌由来の細胞に強い増殖抑制効果を示し、細胞周期をG1期に停止させ、分子レベルではAKT-ｍTORのシグナルを抑制し、Baxの発現を高めてアポトーシスを誘導した。またSFNの経口投与は、TN乳癌細胞を移植した担癌ヌードマウスでの腫瘍増殖を著明に抑制した（栄養食糧学会2018）。 このことはSFNは乳癌の中でも予後不良で治療の選択が化学療法に限定されているTN乳癌の発症のみならず治療にも応用できる可能性が示唆された。現在、有色豆に含まれているアントシアニンとプロシアニジンの抗癌効果を乳癌細胞で検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
In vitroでの種々のフィトケミカルによる乳癌細胞の増殖抑制の分子機序の研究はほぼ順調に進んでおり、とくにスルフォラファン経口投与による担癌動物での増殖抑制を見出すことができた。リコペンによる乳癌予防実験ではリコペンの血中濃度を上げるため油脂の添加を行い再実験しているため結論が出るのに時間がかかっている。また現在Src導入細胞を移植した担癌ヌードマウスでのゲニステインの抗腫瘍効果も検証中である。またアントシアニン類のデルフィニジン、マルヴィジン、ペチュニジン、シアニジンの乳癌細胞に対する抗腫瘍効果の研究にも着手しており、デルフィニジンのみが抗癌活性を有することが判明した。現在、この抗腫瘍効果の差の原因を解析中であるため、予定していた乳癌幹細胞に対するフィトケミカルの増殖抑制機序については着手できていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
乳癌細胞を使用してフィトケミカル単独でその作用機序を明らかにしてきたが、フィトケミカルは細胞内の多彩なシグナル分子に働くことがわかったので、今後は抗癌剤や分子標的製剤との併用での相乗作用とその機序を検討する予定である。また担癌ヌードマウスにおける実験ではフィトケミカル投与群での腫瘍増殖抑制効果をアポトーシス誘導から解析するため、TUNEL法による腫瘍組織でのアポトーシスの定量を行い、in vitroとin vivoの整合性を確認する。また胃癌、乳癌、肺癌、膵癌、大腸癌などで活性化している Her2、Ras、EGFRなどの癌遺伝子を導入したヒト癌細胞に対して、フィトケミカルがどのように働くかを検証する予定である。また計画通り乳癌幹細胞を使用して、フィトケミカルの感受性や抵抗性を見ることにより乳癌再発予防を示すと考えられるフィトケミカルを選択する。
以上の研究で乳癌発症リスクを低下させるという疫学研究のエビデンスの検証を行うとともに、異なる癌遺伝子に対するフィトケミカルの作用の違いを明らかにし、乳癌のみならず消化器癌や肺癌、膵癌のなどの発症や再発予防への応用の可能性を探る。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初計画していたフィトケミカルの中でスルフォラファンの研究が進展し、分子メカニズムの解明とともに、ヒト乳癌細胞移植ヌードマウスに摂取させることで腫瘍の増殖を副作用のない濃度で抑制ができた。このため臨床応用に早期移行するため研究成果を本年度中に発表する必要があり、平成30年度の経費を増額する必要がでてきた。このため平成30年度中に計画した研究計画を遂行するため次年度使用額が生じた。
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