| 研究実績の概要 |
トポイソメラーゼ2(Top2)は、DNA複製、染色体凝縮、転写に必須である。Top2は、絡んだ2本のDNAを解く。解く時に一方のDNAを一過性に切断する。切断時 にTop2はDNA二本鎖切断端5’に共有結合する。Top2が共有結合したDNA二本鎖切断をTop2 cleavage complex(Top2cc)と呼ぶ。各細胞でTop2ccは毎日100万回のオーダーで生成され、Top2自身によって再結合される。しばしばTop2が再結合に失敗し切断端にTop2が結合したままのDNA二本鎖切断が多数自然発生する。Top2 が再結合に失敗した結果できた切断を病的Top2ccと呼ぶ。以前、病的Top2ccのDNA切断端からTop2を除去する酵素としてMre11 DNA切断酵素を同定した。除去は G0/G1期の細胞でもなされる。 本研究の目的はMre11が関与する修復経路を解明することである。2018年度は、この修復経路にBRCA1が協調して働くことをPNAS誌に報告した。なお、この修復経路は、プロテアソームに非依存的であることが知られている。そこで、2019年度は、Top2cc修復経路においてプロテアソーム阻害剤を用いて、Mre11が関わる修復経路の実態を解明しようとした。この研究をしている最中に、プロテアソームやMre11が関与しない新規の経路を発見した。この経路はTyrosyl-DNA phosphodiesterase 2（Tdp2）がプロテアソームによる分解なしに病的Top2ccを除去することを発見した。この内容をNucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids誌に筆頭著者兼責任著者として報告した。さらに研究を推進し、Tdp2が3’DNA末端に形成される様々なDNA損傷の除去に関わることもDNA Repair誌に筆頭著者兼責任著者として報告した。
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