難治性がん分子サブタイプ・パネルを構築する革新的ゲノム編集技術の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19575
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
• 研究分担者: 島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705) ; 秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 癌 / 多様性 / ゲノム医療 / ゲノム編集 / 免疫治療 / エキソンスキッピング / 分子サブタイプ分類 / プレシジョンメディシン

研究実績の概要

近年の癌ゲノム研究によって分子サブタイプ分類が進み、ゲノム医療・プレシジョンメディシンへの応用が期待されている。消化器癌においてもARID2変異肝癌、KDM6A/TP53変異膵癌、CDH1/RHOA変異胃癌など難治性サブタイプの存在が明らかになったが、その分子生物学的意義が不明なため治療標的の開発には至っていない。我々はゲノム編集技術を用いてARID2変異ヒト肝癌を解析し、DNA修復異常によってhypermutatorとなることを証明した(J Hepatol 2017)。本研究では、多重ゲノム編集を可能とする新規レンチウイルスベクターの開発を目的とする。癌細胞には多くの遺伝子変異が蓄積しており、多重ゲノム編集技術によって分子サブタイプの解明のみならず、同系マウスがん細胞パネルの構築が可能となり、免疫チェックポイント阻害剤との併用療法など新規治療開発へも応用できる。実臨床を目指したプレシジョンメディシン実装化のブレークスルーとなる挑戦的かつ戦略的研究課題である。
新規多重ゲノム編集ウイルス LentiGuide-multiplex systemを改良し、４遺伝子を標的とするシステムを構築した。高効率ゲノム編集解析を用いて、ARID1A変異癌の分子生物学的、臨床的特性を解明した(Carcinogenesis, in press)。さらにβカテニンをコードするCTNNB1遺伝子のイントロン2とイントロン3を同時に２重ゲノム編集し、GSK3βリン酸化領域を含むエキソン3をスキッピングした変異株を作成した結果、βカテニンシグナル増強による抗免疫作用を新たに見出し、計画以上の成果が得られている。我々は臨床検体解析にてβカテニン変異癌がcold tumorを呈することを明らかにしており(EBioMedicine 2019)、新たな治療標的の同定により免疫複合療法を開発する重要な基盤となる。

備考

分子腫瘍医学研究室ホームページ
http://www.tmd.ac.jp/grad/monc/

研究成果

• [国際共同研究] Brown University/MD Anderson Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Brown University/MD Anderson Cancer Center
• [国際共同研究] Institut Cochin INSERM(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Institut Cochin INSERM
• [国際共同研究] Peking University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Peking University
• [国際共同研究] Seoul National University/Korea Res Inst Biosci Biotech/Seoul ASAN Medical Center(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Seoul National University/Korea Res Inst Biosci Biotech/Seoul ASAN Medical Center
• [雑誌論文] Reticular pattern around SMA in CT imaging predicting poor prognosis of pancreatic head cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Ban D, Tateishi U, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 27 ページ: 114-123
  • DOI: 10.1002/jhbp.700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Position of the pancreas division line and postoperative outcomes after distal pancreatectomy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Ogura T, Ban D, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: World Journal of Surgery, 2020 Apr;44(4):. doi: . 巻: 44 ページ: 1244-1251
  • DOI: 10.1007/s00268-019-05305-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of weekly streptozocin and oral S-1 treatment for patients of unresectable or metastatic pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Kudo A, Akahoshi K, Ogura T, Ogawa K, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 146 ページ: 793-799
  • DOI: 10.1007/s00432-019-03109-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulated pancreas beta cells genes decide poor prognosis in patients with pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kudo A, Akahoshi K, Ito S, Akashi T, Shimada S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tateishi U, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: 271 ページ: 732-739
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000002911
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of primary liver cancer with immunosuppression mechanisms and correlation with genomic alterations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Yamaguchi R, Hasegawa T, Shimada S, Arihiro K, Hayashi S, Maejima K, Nakano K, Fujimoto A, Ono A, Aikata H, Ueno M, Hayami S, Tanaka H, Miyano S, Yamaue H, Chayama K, Kakimi K, Tanaka S, Imoto S, Nakagawa H.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 53 ページ: 102659
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of ARID1A induces a stemness gene ALDH1A1 expression with histone acetylation in the malignant subtype of cholangiocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Akiyama Y, Shimada S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz179
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new era for understanding genetic evolution of multistep carcinogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 ページ: 667-668
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01576-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orotate phosphoribosyltransferase as a predictor of benefit from S-1 adjuvant chemotherapy for cholangiocarcinoma patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi K, Ban D, Kuboki R, Oba A, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 34 ページ: 1108-1115
  • DOI: 10.1111/jgh.14477
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical implications of peripancreatic fluid collection after distal pancreatectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Ban D, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 43 ページ: 2069-2076
  • DOI: 10.1007/s00268-019-05009-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does sunitinib have a patient-specific dose without diminishing its antitumor effect on advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms? (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui S, Kudo A, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tanaka S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 145 ページ: 2097-2104
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02947-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple and practical index predicting the prognoses of the patients with well-differentiated pancreatic neuroendocrine neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu B, Kudo A, Kinowaki Y, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Tanaka S, Akashi T, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 ページ: 819-828
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01570-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] E-cad-Fc-matrix enhances cancer stem-like properties and induces mesenchymal features in colon cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Qian Y, Wu X, Yokoyama Y, Okuzaki D, Taguchi M, Hirose H, Wang J, Hata T, Inoue A, Hiraki M, Ohtsuka M, Takahashi H, Haraguchi N, Mizushima T, Tanaka S, Mori M, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 3520-3532
  • DOI: 10.1111/cas.14193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakwawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 19601
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 外科臨床に基づいた癌多様性の解明と治療開発（特別企画：指定講演） (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中真二
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム医療・ゲノム編集時代におけるプレシジョン免疫複合療法WS-25-6（ワークショップ：基調講演） (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、島田周、秋山好光、大庭篤志、渡辺秀一、奥野圭祐、水野裕貴、上田浩樹、吉野潤、菅原了子、小倉俊郎、小川康介、光法雄介、小野宏晃、伴大輔、工藤篤、大久保憲一、小嶋一幸、絹笠祐介、田邉稔
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel genetic and immunological classification of hepatocellular carcinoma for the subtype-specific precision immunotherapy (International Symposium) (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka, Shuichi Watanabe, Minoru Tanabe
  • 学会等名: The 17th Annual Meeting of the Japanese Society of Gastroenterological Surgery
  • 国際学会
• [図書] 実験医学増刊「新・腫瘍免疫学」免疫療法のリバーストランスレーショナル研究ー消化器がん（肝・胆・膵がん） (2019)
  • 著者名/発表者名: 島田周、田中真二
  • 総ページ数: 8/270
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-0381-7
• [備考] ARID1A欠失は胆管癌の悪性化を促し、ヒストン修飾を介して幹細胞遺伝子の発現亢進に働く
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20191106_1.pdf