ヒトES細胞の増殖分化機構の解明とその臨床応用に向けた基盤技術開発

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19109006
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中畑 龍俊 京都大学, 物質-細胞統合システム拠点, 特定拠点教授 (20110744)
• 連携研究者: 平家 俊男 京都大学, 医学研究科, 教授 (90190173) ; 梅田 雄嗣 京都大学, 医学研究科, 助手 (80397538) ; 斎藤 潤 京都大学, 物質-細胞統合システム拠点, 特定拠点助教 (90535486)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: ES細胞 / ヒト / 再生医療 / 幹細胞 / NOGマウス

研究概要

ヒトES細胞の至適な培養法、組織幹細胞誘導法、in vivo同定法の確立を目指して研究した。ヒトES細胞から血液細胞、血管内皮細胞、ヘマンジオブラストの培養が可能となった。ES細胞からサテライト細胞、骨格筋細胞を誘導することに世界で初めて成功した。ヒトES細胞からの心筋細胞への分化系を確立した。NOGマウスを用いたヒト幹細胞の測定系を確立した。ES細胞研究から得られた成果は、iPS細胞研究へも応用できることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Role of the NOD2 genotype in the clinical phenotype of Blau syndrome and early-onset sarcoidosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okafuji I, Nishikomori R, Kanazawa N, Kambe N, Fujisawa A, Yamazaki S, Saito M, Yoshioka T, Kawai T, Sakai H, Tanizaki H, Heike T, Miyachi Y, Nakahata T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 60 ページ: 242-50
• [雑誌論文] Generation of transplantable, functional satellite-like cells from mouse embryonic stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Chang H, Yoshimoto M, Umeda K, Iwasa T, Mizuno Y, Fukada SI, Yamamoto H, Motohashi N, Suzuki YM, Takeda S, Heike T, Nakahata T.
  • 雑誌名: FASEB J. 23 ページ: 1907-1919
• [雑誌論文] AKR-501 (YM477) a novel orally-active thrombopoietin receptor agonist. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukushima-Shintani M, Suzuki KI, Iwatsuki Y, Abe M, Sugasawa K, Hirayama F, Kawasaki T, Nakahata T.
  • 雑誌名: Eur J Haematol. 82 ページ: 247-254
• [雑誌論文] Direct hematological toxicity and illegitimate chromosomal recombination caused by the systemic activation of CreERT2。. (2009)
  • 著者名/発表者名: Higashi A.Y., Ikawa T, Muramatsu M, Economides A.N., Niwa A, Okuda T, Murphy AJ., Rojas J, Heike T, Nakahata T, Kawamoto H, Kita T, Yanagita M.
  • 雑誌名: J Immunol. 182 ページ: 5633-5640
• [雑誌論文] The effects of cardioactive drugs on cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokoo N., Baba S., Kaichi S., Niwa A., Mima T., Doi H., Yamanaka S., Nakahata T., Heike T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Com. 387 ページ: 482-488
• [雑誌論文] Selective infection of CD(4)+ effector memory T lymphocytes leads to preferential depletion of memory T lymphocytes in R5 HIV-infected humanized NOD/SCID/IL-2Rγnull mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nie C, Sato K, Misawa N, Kitayama H, Fujino H, Hiramatsu H, Heike T, Nakahata T, Tanaka Y, Ito M, Koyanagi Y
  • 雑誌名: Virology 394 ページ: 64-72
• [雑誌論文] Frequent inactivation of A20 in B-cell lymphomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Sanada M, Kato I, Sato Y, Takita J, Takeuchi K, Niwa A, Chen Y, Nakazaki K, Nomoto J, Asakura Y, Muto S, Tamura A, Iio M, Akatsuka Y, Hayashi Y, Mori H, Igarashi T, Kurokawa M, Chiba S, Mori S, Ishikawa Y, Okamoto K, Tobinai K, Nakagama H, NakahatKato M, Sanada M, Kato I, Sato Y, Ta
  • 雑誌名: Nature 459 ページ: 712-716
• [雑誌論文] Orderly Hematopoietic Development of Induced Pluripotent Stem Cells via Flk-1+ Hemoangiogenic Progenitors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Niwa A., Umeda K., Chang H., Saito M., Okita K., Takahashi K., Nakagawa M., Yamanaka S., Nakahata T., Heike T
  • 雑誌名: J. Cell. Physiol. 221 ページ: 367-377
• [雑誌論文] Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A., Shima T., Wing K., Niwa A., Perizot C., Taflin C., Heike T., Valeyre D., Mathian A., Nakahata T., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M., Amoura Z., Gorochov G., Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Immunity 30 ページ: 899-911
• [雑誌論文] I. 造血幹細胞1. iPS細胞からの造血分化. (2009)
  • 著者名/発表者名: 丹羽明、中畑龍俊
  • 雑誌名: Annual Review血液2009 40551 ページ: 1
• [雑誌論文] 対外増幅造血細胞移植. (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊藤仁也, 中畑龍俊
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 229(9) ページ: 786-792
• [雑誌論文] 疾患特異的iPS細胞. (2009)
  • 著者名/発表者名: 中畑龍俊
  • 雑誌名: 学術の動向 14(9) ページ: 78-83
• [雑誌論文] to preferential depletion of memory T lymphocytes in R5 HIV-infected humanized NOD/SCID/IL-2Rγnull mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: KamitsujiY, Kuroda J, Kimura S, Toyokuni S, Watanabe K, Ashihara E, Tanaka H, Yui Y
  • 雑誌名: Virology 394 ページ: 64-72
• [雑誌論文] Direct development of functionary mature tryptase/ chymase double-positive connective tissue-type mast cells from primate embryonic stem cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ma F, Kambe N, Dan W, Shinoda G, Fujino H, Umeda K, Fujisawa A, Ma L, Suemori H, Nakatsuji N, Miyachi Y, Torii R, Tsuji K, Heike T, Nakahata T
  • 雑誌名: Stem Cells 26 ページ: 706-714
• [雑誌論文] NOD/Shi-scid IL2rγnull (NOG)Mice More Appropriate for Humanized Mouse Models. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Kobayashi K, Nakahata T
  • 雑誌名: Curr. Top. Microbiol. Immunol. 324 ページ: 54-76
• [雑誌論文] Generatuion of functional erythrocytes from human embryonic stem cell-derived definitive hematopoiesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ma F, Ebihara Y, Umeda K, Sakai H, Hanada S, Hong Z, Zaike Y, Tsuchida E, Nakahata T, Nakauchi H, Tsuji K
  • 雑誌名: PNAS 105(35) ページ: 13087-13092
• [雑誌論文] Side population cells contribute to the genesis of human endometrium. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuji S, Yoshimoto M, Takahashi K, Noda Y, Nakahata T, Heike T
  • 雑誌名: Fertility and Sterility 90 ページ: 1528-1537
• [雑誌論文] Sca-1+ endothelial cells (SPECs) reside in the portal area of the liver and contribute to rapid recovery from acute liver disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya A., Heike T., Baba S., Fujino H., Umeda K., Matsuda Y., Nomoto M., Ichida T., Aoyagi Y., Nakahata T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Com. 365 ページ: 595-601
• [雑誌論文] Disease-associated CIAS1 mutations induce monocyte death, revealing low-level mosaicism in mutation-negative cryopyrin-associated periodic syndrome patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito M., Nishikomori R., Kambe N., Fujisawa A., Tanizaki H., Takeichi K., Imagawa T., Iehara T., Takada H., Matsubayashi T., TanakaH., Kawashima K., Kagami S., Kawai T., Okafuji I., Yoshioka T., Adachi S., Heike T., Miyachi Y., Nakahata T.
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 2132-2141
• [雑誌論文] Loss of Borealin/DasraB leads to defective cell proliferation, p53 accumulation and early embryonic lethality. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Y., Kumada T., Heike T., Shibata M., Takaoka Y., Kitano A., Shiraishi K., Kato T., Nagato M., Okawa K., Furushima K., Nakao K., Aizawa S., Nakamura Y., Taketo M.M. Nakahata T.
  • 雑誌名: Mech. Develop. 125 ページ: 4441-450
• [雑誌論文] 幹細胞の臨床応用とその課題. (2008)
  • 著者名/発表者名: 中畑龍俊
  • 雑誌名: 日本臨床 66(5) ページ: 831-840
• [雑誌論文] 造血幹細胞. 進みつづける細胞移植治療の実際上巻ー再生医療の実現に向けた科学・技術と周辺要素の理解ー (2008)
  • 著者名/発表者名: 中畑龍俊
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK別冊メディカルドゥ 60-66
• [雑誌論文] Isolation and characterization of bone marrow-derived mesenchymal progenitor cells with myogenic and neuronal properties. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Heike T, Haruyama M, Baba S, Tsuchiya A, Fujino H, Kobayashi H, Umeda K, Yoshimoto M, Nakahata T
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 313(5) ページ: 1008-1023
• [雑誌論文] α4-Integrin+ endothelium deriverd from primate embryonic stem cells generates primitive and definitive hematopoietic cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinoda G, Umeda K, Heike T, Arai M, Niwa A, Ma F, Suemori H, Luo HY, Chui DH, Torii R, Shibuya M, Nakatsuji N, Nakahata T
  • 雑誌名: Blood 109(6) ページ: 2406-2415
• [雑誌論文] Generation of Cardiac and Endothelial Cells from Neonatal Mouse Testis-Derived Multipotent Germline Stem Cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Heike T, Umeda K, Iwasa T, Kaichi S, Hiraumi T, Doi H, Yoshimoto M, Kanatsu-Shinohata M, Shinohara T, Nakahata T
  • 雑誌名: Stem Cells 25 ページ: 1375-1383
• [雑誌論文] Disease-associated mutations in CIAS1 induce cathepsin B-dependent rapid cell death of human THP-1 monocytic cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa A, Kambe N, Saito M, Nishikomori R, Tanizaki H, Kanazawa N, Adachi S, Heike T, Sagara J, Suda T, Nakahata T, Miyachi Y
  • 雑誌名: Blood 109(7) ページ: 2903-2911
• [雑誌論文] Long-term culture of postnatal mouse hepatic stem/ progenitor cells and their relative development hierarchy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya A, Heike T, Baba S, Fujino H, Umeda K, Matsuda Y, Nomoto M, Ichida T, AoyagiY, Nakahata T
  • 雑誌名: Stem Cells 25 ページ: 895-902
• [雑誌論文] Flk1+ cardiac stem/progenitor cells derived from embryonic stem cells improve cardiac function in a dilated cardiomyopathy mouse model. (2007)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Heike T, Yoshimoto M, Umeda K, Doi H, Iwasa T, Lin X, Matsuoka S, Komeda M, Nakahata T
  • 雑誌名: Cardiiovascular Res. 76 ページ: 119-131
• [雑誌論文] Characterization of side-population cells in human normal endometrium. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Yoshimoto M, Kato K, Adachi S, Yamayoshi A, ArimaT, Asanoma K, Kyo S, Nakahata T, Wake N
  • 雑誌名: Human Reproduction 22(5) ページ: 1214-1223
• [雑誌論文] Notch ligand Delta-1 differentially modulates the effects of gp130 activation on interleukin-6 receptorα-positive and-negative human hematopoietic progenitors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamura K, Ohishi K, Katayama N, Kato K, Shibasaki T, Sugimoto Y, Miyata E, Shiku H, Masuya M, Nishioka J, Nobori T, Nishikawa M, Yoshimasa I, Hiramatsu H, Nakahata T
  • 雑誌名: Cancer Sci 98(10) ページ: 1597-1603
• [雑誌論文] Human cord blood CD34+ cells develop into hepatocytes in the livers of NOD/SCID/gcnull mice through cell fusion. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujino H, Hiramatsu H, Tsuchiya A, Niwa A, Noma H, Shiota M, Umeda K, Yoshimoto M, Ito M, Heike T, Nakahata T.
  • 雑誌名: FASEB J. 21 ページ: 3499-3510
• [雑誌論文] Novel method for efficient production of multipotential hematopoietic progenitors from human embryonic stem cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ma F., Wang D., Hanada S., Ebihara Y., Kawasaki H., Zaike Y., Heike T., Nakahata T., Tsuji K.
  • 雑誌名: Int. Hematol. 85 ページ: 371-379
• [雑誌論文] Efficient Assay for Evaluating human thrombopoiesis using NOD/SCID mice transplanted with cord blood CD34+ cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Hiramatsu H, Fukushima-Shintani M, Heike T, Nakahata T.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 78 ページ: 123-130
• [雑誌論文] B cell potetial can be obtained from pre-circulatory yolk sac, but with low frequency. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama D, Ogawa M, Nakao K, Osumi N, Nishikawa S, Nishikawa S, Arai K, Nakahata T, Tsuji K
  • 雑誌名: Dev. Biol. 301 ページ: 53-61
• [雑誌論文] 血球系の再生医療. (2007)
  • 著者名/発表者名: 中畑龍俊, 梅田雄嗣
  • 雑誌名: Medical Science Digest 33(14) ページ: 20-24
• [雑誌論文] ヒトes細胞を用いた造血幹細胞や神経幹細胞への分化誘導. (2007)
  • 著者名/発表者名: 平家俊男, 梅田雄嗣, 加藤竹雄, 中畑龍俊
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 220(2) ページ: 186-190
• [雑誌論文] Generation of skeletal muscle stem/progenitor cells from murine induced pluripotent stem cells.
  • 著者名/発表者名: Mizuno Y., Chang H., Umeda K., Niwa A., IwasaT., Awaya T., Fukada S., Hiroshi Yamamoto H., Yamanaka S., Nakahata T., Heike T.
  • 雑誌名: FASEB J. (in press)
• [学会発表] Future of regenerative medicine with various stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tatsutoshi Nakahata
  • 学会等名: The 3rd International Symposium of Lysosomal Storage Deseases
  • 発表場所: 名古屋能楽堂名古屋市
  • 年月日: 20090926-20090927
• [学会発表] 造血幹細胞を用いた再生医療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中畑龍俊
  • 学会等名: 第27回日本医学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090406-20090408
• [学会発表] Special lecture: Proliferation and Differentiation of Various Stem Cells in vitro and in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tatsutoshi Nakahata
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research 2008国際神経芽腫学会
  • 発表場所: Makuhari Messe International Conference Hall Chiba
  • 年月日: 20080521-20080524
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/nakahata-summary.html
• [産業財産権] 多能性幹細胞からの肥満細胞の製造方法 (2009)
  • 発明者名: Tatsutoshi Nakahata, Kohichiro Tsuji, Feng MA
  • 権利者名: Kyoto University
  • 産業財産権番号: 海外出願・61/240,376
  • 出願年月日: 2009-09-08
• [産業財産権] 多能性幹細胞から中胚葉細胞の分化誘導法
  • 発明者名: 丹羽明, 中畑龍俊
  • 権利者名: Kyoto University
  • 産業財産権番号: 海外出願・61/315,170