肝硬変に対する自己骨髄細胞の線維化溶解メカニズムの解明と癌病変への影響について

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390199
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 坂井田 功 山口大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80263763)
• 研究分担者: 山崎 隆弘 山口大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00304478) ; 寺井 崇二 山口大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (00332809) ; 山本 直樹 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (90448283)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 再生医学 / 肝線維化 / 肝発癌 / 電子顕微鏡

研究概要

我々は肝硬変状態にしたマウスにGFP陽性骨髄細胞を投与し,肝線維化と肝機能が改善するGFP/CCl_4モデルを開発し,関与するサイトカインの同定のため,BioPlexサスペンジョンアレイシステムを用いて検討した。その結果G-CSFとIL1bの発現の関与が骨髄細胞投与後の肝機能改善に重要であることがわかった。またGFP陽性骨髄由来細胞の定着・細胞の形態的変化をとらえ,小型のLiv2陽性細胞・A6陽性細胞と類円形のCD44/Liv8陽性細胞・MMP9陽性細胞・Maid陽性細胞の二つの骨髄細胞集団を検出することができた。また持続肝障害での骨髄細胞増殖にER stressであるXBP1,GRP78の発現が関わっていることも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Diagnosis and treatment of portal hypertension. (2009)
  • 著者名/発表者名: Segawa M, Sakaida I
  • 雑誌名: Hepatol Res. Oct 39(10) ページ: 1039-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of Sonazoid contrast-enhanced ultrasonography for hepatocellular carcinoma: comparison with pathological diagnosis and superparamagnetic iron oxide magnetic resonance images. (2009)
  • 著者名/発表者名: Korenaga K, Korenaga M, Furukawa M, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: J Gastroenterol 44(7) ページ: 733-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current status of autologous bone marrow cell infusion therapy for liver cirrhosis patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Terai S, Sakaida I
  • 雑誌名: Hepatol Res 38 ページ: 72-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoiesis-dependent expression of CD44 in murine hepatic progenitor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohata S, Nawa M, Kasama T, Yamasaki T, Sawanobori K, Hata S, Nakamura T, Asaoka Y, Watanabe T, Okamoto H, Hara T, Terai S, Sakaida I, Katada T, Nishina H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 379(4) ページ: 817-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatol Res (2009)
  • 著者名/発表者名: Takaki-Hamabe S, Yamasaki T, Saeki I, Harima Y, Okita K, Terai S, Sakaida I
  • 雑誌名: 39(3) ページ: 223-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuos intravenous infusion of atrial natriuretic peptide (ANP) prevented liver fibrosis in rat. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki N, Yamamoto N, Jin H, Uchida K, Terai S, Sakaida I
  • 雑誌名: 378(3) ページ: 354-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pilot study of combination therapy with transcatheter arterial infusion chemotherapy using iodized oil and percutaneous radiofrequency ablation during occlusion of hepatic blood flow for hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi R, Yamasaki T, Saeki I, Okita K, Yamaguchi Y, Uchida K, Terai S, Sakaida I
  • 雑誌名: Am J Clin Oncol 31(4) ページ: 311-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a late evening snack combined with alpha-glucosidase inhibitor on liver cirrhosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Korenaga K, Korenaga M, Uchida K, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: Hepatol Res 38(11) ページ: 1087-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autologous bone marrow cell infusion therapy for liver cirrhosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakaida I
  • 雑誌名: J GastroenterolHepatol 23(9) ページ: 1349-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuous high expression of XBP1 and GRP78 is important for the survival of bone marrow cells in CCl4-treated cirrhotic liver. (2008)
  • 著者名/発表者名: Marumoto Y, Terai S, Urata Y, Matsumoto T, Mizunaga Y, Yamamoto N, Jin H, Fujisawa K, Murata T, Shinoda K, Nishina H, Sakaida I
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 367(3) ページ: 546-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum S100b (astrocyte-specific protein) is a useful marker of hepatic encephalopathy in patients with fulminant hepatitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Isobe-Harima Y, Terai S, Segawa M, Uchida K, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: Liver Int 28(1) ページ: 146-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus-induced reactive oxygen species raise hepatic iron level in mice by reducing hepcidin transcription. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Hino K, Korenaga M, Vecchi C, Pietrangelo A, Mizukami Y, Furutani T, Sakai A, Okuda M, Hidaka I, Okita K, Sakaida I
  • 雑誌名: Gastroenterology 134(1) ページ: 226-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new hepatic encephalopathy model to monitor the change of neural amino acids and astrocytes with behaviour disorder. (2008)
  • 著者名/発表者名: Isobe-Harima Y, Terai S, Miura I, Segawa M, Murata T, Itamoto K, Taura Y, Shinoda K, Sakaida I
  • 雑誌名: Liver Int 28(1) ページ: 117-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan prevents hepatic fibrosis and enzyme-altered lesions in liver cirrhosis rat induced by a choline-deficient L-amino acid-defined diet. (2007)
  • 著者名/発表者名: Jin H, Yamamoto N, Uchida K, Terai S, Sakaida I
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 364(4) ページ: 801-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of hepatocellular cancer: Japanese strategy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okita K, Kurokawa F, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: Hepatol Res Suppl2 ページ: 142-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The iron chelator deferoxamine causes activated hepatic stellate cells to become quiescent and to undergo apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Jin H, Terai S, Sakaida I
  • 雑誌名: J Gastroenterol 42(6) ページ: 475-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation and enrichment of hepatocyte-like cells from human embryonic stem cells in vitro and in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Duan Y, Catana A, Meng Y, Yamamoto N, He S, Gupta S, Gambhir SS, Zern MA
  • 雑誌名: Stem cells 25(12) ページ: 3058-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of inhibitor of DNA binding/differentiation 2 in hepatic stellate cell differentiation and proliferation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tajima K, Terai S, Takami T, Kawaguchi K, Okita K, Sakaida I
  • 雑誌名: HepatolRes 7(8) ページ: 647-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of supplementation with branched-chain amino acids in patients with liver cirrhosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Urata Y, Okita K, Korenaga K, Uchida K, Yamasaki T, Sakaida I
  • 雑誌名: Hepatol Res 37(7) ページ: 510-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a late evening snack on outpatients with liver cirrhosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Tsuchiya M, Mori K, Kubo Y, Shiraishi K, Sakaguchi E, Yamashita S, Sakaida I
  • 雑誌名: Hepatol Res 37(8) ページ: 608-14
  • 査読あり
• [学会発表] GFP/CCl4モデルにおける微細構造解析からの骨髄中の肝幹細胞の動態解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第9回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] 脾臓摘出によるABMI療法の肝線維化、肝再生効果に対する臨床、基礎的検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩本拓也山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第9回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] 骨髄細胞投与による肝修復機構におけるTNFαシグナルの関与についての検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久永拓郎山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第9回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] THE ELECTRON MICROSCOPICAL ANALYSIS FOR CELL LINEAGE OF BONE MARROW CELL DIFFERENTIATION IN CIRRHOSIS MICE. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Terai S, Sakaida I
  • 学会等名: 第17回UEGW/Gastro 2009(United European Gastroenterology Week)
  • 発表場所: London UK
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] THE ELECTRON MICROSCOPICAL ANALYSIS FOR CELL LINEAGE OF BONE MARROW CELL DIFFERENTIATION IN CIRRHOSIS MICE. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Terai S, Sakaida I
  • 学会等名: 第60回AASLD(The American Association for the Study of Liver Disease)
  • 発表場所: Boston USA
  • 年月日: 2009-11-02
• [学会発表] TNF-alpha signal is important to repair cirrhotic liver by bone marrow cell infusion (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga T, Terai S, Iwamoto T, Takami T, Yamamoto N, Nishina H, Sakaida I
  • 学会等名: 第60回AASLD(The American Association for the Study of Liver Disease)
  • 発表場所: Boston USA
  • 年月日: 2009-11-01
• [学会発表] plenectomy enhances the effect of bone marrow cell infusion on the repair of the microenvironment in mice and patients with liver cirrhosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto T, Terai S, Yamamoto N, Sakaida I
  • 学会等名: 第60回AASLD(The American Association for the Study of Liver Disease)
  • 発表場所: Boston USA
  • 年月日: 2009-10-31
• [学会発表] 免疫電顕を用いた骨髄由来肝幹細胞の肝硬変の修復時の各種細胞の動態 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第16回肝細胞研究会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] 免疫電顕を用いた骨髄由来肝幹細胞の肝硬変の修復時の各種細胞の動態 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] 脾臓摘出術の自己骨髄細胞投与療法に対する臨床、基礎的検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩本拓也山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] 骨髄細胞投与による肝修復機構におけるTNFαシグナルの関与についての検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 久永拓郎山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-06-05
• [学会発表] GFP/CCl4モデルにおける微細構造解析からの骨髄中の肝幹細胞の動態解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第8回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-03-05
• [学会発表] 脾臓摘出によるABMI療法の肝線維化、肝再生効果に対する臨床、基礎的検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩本拓也山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第8回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-03-05
• [学会発表] 肝硬変症に対するラエンネックの肝機能改善効果に対する検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 久永拓郎山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第8回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-03-05
• [学会発表] sao ABMi therapy for Liver Cirrhosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakaida I
  • 学会等名: 5th Symposium in Stem Cell Repair & Regeneration in Imperial College of London.
  • 発表場所: London UK
  • 年月日: 20080115-20080120
• [学会発表] ABMI therapy combined with splenectomy is an effective for liver cirrhosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto T, Terai S, Yamamoto N, Sakaida I
  • 学会等名: 第59回AASLD(The American Association for the Study of Liver Disease)
  • 発表場所: San Francisco USA
  • 年月日: 2008-11-01
• [学会発表] G-CSF is a candidate serum marker for ABMI therapy for liver cirrhosis patient (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizunaga Y, Terai S, Yamamoto N, Sakaida I
  • 学会等名: 第59回AASLD(The American Association for the Study of Liver Disease)
  • 発表場所: San Francisco USA
  • 年月日: 2008-11-01
• [学会発表] Hepatic stem cellとcancer stem cell (2008)
  • 著者名/発表者名: 寺井崇二藤澤浩一坂井田功
  • 学会等名: 第12回日本肝臓学会大会(JDDW)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-15
• [学会発表] GFP/CCl4モデルにおける微細構造解析からの骨髄中の肝幹細胞の動態解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 愛媛
  • 年月日: 2008-06-04
• [学会発表] 脾臓摘出術併用骨髄細胞投与による肝硬変の改善の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岩本拓也山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 愛媛
  • 年月日: 2008-06-04
• [学会発表] The American Association for the Study of Liver Disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Terai S, Iwamoto T, Mizunaga Y, Omori K, Yamamoto N, Uchida K, Yamasaki T, Sakaida I
  • 学会等名: 第58回AASLD
  • 発表場所: Boston USA
  • 年月日: 2007-11-01
• [学会発表] Autologous bone marrow cell infusion (ABMI) therapy for liver cirrhosis patient. (2007)
  • 著者名/発表者名: Terai S, Ishikawa T, Sakaida I, et. al.
  • 学会等名: APASL 2007
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2007-10-16
• [学会発表] Current status of ABMI therapy for liver cirrhosis patient Japan Single Topic Conference. (2007)
  • 著者名/発表者名: Terai Shuji Sakaida Isao
  • 学会等名: H Iwate
  • 年月日: 2007-10-05
• [学会発表] Recent advance in nutritional therapy for liver cirrhosis including cell therapy Hong Kong Association for the Study of Liver Disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakaida Isao
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2007-09-05
• [学会発表] GFP/CCl4モデルにおける微細構造解析からの骨髄中の肝幹細胞の動態解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第14回肝細胞研究会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2007-06-20
• [学会発表] GFP/CCl4モデルにおける微細構造解析からの骨髄中の肝幹細胞の動態解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-04
• [学会発表] GFP/CCl4モデルにおける微細構造解析からの骨髄中の肝幹細胞の動態解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹寺井崇二坂井田功
  • 学会等名: 第6回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-04-04
• [備考]
  • URL: http://www.ichinai-yamaguchi.jp/contents4/?categoryId=7
• [産業財産権] ナトリウム利尿ペプチドを有効性成分とする肝硬変、前癌病変の抑制剤 (2008)
  • 発明者名: 山本直樹, 寺井崇二, 坂井田功
  • 権利者名: 山口大学
  • 産業財産権番号: 特願2007-114293・特願2007-114293
  • 取得年月日: 2008-04-24