ホスホリパーゼA2を基盤とする心血管病の成因解明と新しい予防・治療薬の探索

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390209
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 久木山 清貴 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (00225129)
• 研究分担者: 川端 健一 山梨大学, 医学部附属病院, 講師 (30345706) ; 齊藤 幸生 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助教 (50377511) ; 小林 剛 山梨大学, 医学部附属病院, 医員 (40402052) ; 手塚 英夫 山梨大学, 総合分析実験センター, 准教授 (70155456) ; 藤岡 大佑 山梨大学, 医学部附属病院, 医員 (70377513)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 心筋梗塞 / 心血管病 / ノックアウトマウス / 分泌型ホスホリパーゼA

研究概要

ホスホリパーゼA_2(PLA_2)を介して産生されるアラキドン酸カスケード関連脂質は心血管病の発症・病態に深く関与していることが示唆されている。本研究では、secretory PLA_2の心血管病への関与を網羅的に解明し、PLA_2を標的とする有用な心血管病予防・治療薬を開発することを目的とした。その結果、X型およびV型secretory PLA_2が心筋梗塞発生の病態に関与することが判明した。さらにsecretory PLA_2活性阻害剤が心不全を予防することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of secretory hospholipase A2 activity attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in a mouse model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Yamaga S, Watanabe K, Hishiyama S, Kawabata K, Kobayashi T, Fujioka D, Saito Y, Yano T, Watanabe K, Watanabe Y, Ishihara H, Kugiyama K.
  • 雑誌名: Exp Lung Res. 36,4 ページ: 191-200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice lacking the glutamate-cysteine ligase modifier subunit are susceptible to myocardial ischaemia-reperfusion injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Watanabe Y, Saito Y, Fujioka D, Nakamura T, Obata JE, Kitta Y, Yano T, Kawabata K, Watanabe K, Mishina H, Ito S, Kugiyama K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 85,4 ページ: 785-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel insights of secretory phospholipase a(2) action in cardiology. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujioka D, Kugiyama K.
  • 雑誌名: Trends Cardiovasc Med. 19,3 ページ: 100-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent impairment of endothelial vasomotor function has a negative impact on outcome in patients with coronary artery disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitta Y, Obata JE, Nakamura T, Hirano M, Kodama Y, Fujioka D, Saito Y, Kawabata K, Sano K, Kobayashi T, Yano T, Nakamura K, Kugiyama K.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 53,4 ページ: 323-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid improvement of carotid plaque echogenicity within 1 month of pioglitazone treatment in patients with acute coronary syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Nakamura T, Kitta Y, Yano T, Kobayashi T, Sano K, Fujioka D, Saito Y, Kodama Y, Kawabata K, Nakamura K, Obata JE, Kugiyama K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 203,2 ページ: 483-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] High serum levels of remnant lipoproteins predict ischemic stroke in patients with metabolic syndrome and mild carotid atherosclerosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Obata JE, Takano H, Kawabata K, Sano K, Kobayashi T, Fujioka D, Saito Y, Yano T, Kugiyama K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 202,1 ページ: 234-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction in myocardial ischemia/reperfusion injury in group X secretory phospholipase A2-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujioka D, Saito Y, Kobayashi T, Yano T, Tezuka H, Ishimoto Y, Suzuki N, Yokota Y, Nakamura T, Obata JE, Kanazawa M, Kawabata K, Hanasaki K, Kugiyama K.
  • 雑誌名: Circulation. 117,23 ページ: 2977-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirolimus-eluting stent implantation aggravates endothelial vasomotor dysfunction in the infarct-related coronary artery in patients with acute myocardial infarction. (2007)
  • 著者名/発表者名: Obata JE, Kitta Y, Takano H, Kodama Y, Nakamura T, Mende A, Kawabata K, Saitoh Y, Fujioka D, Kobayashi T, Yano T, Kugiyama K.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 50,14 ページ: 1305-9
  • 査読あり
• [学会発表] Reduction in Myocardial Ischemia-reperfusion Injury in Group V Secretory Phospholipase A2-deficient Mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Yano; Keni-chi Kawabata; Yukio Saito; Tsuyoshi Kobayashi; Ryota Sato; Kazuhiro Watanabe; Yosuke Watanabe; Hideto Mishina; Jun-ei Obata; Kiyotaka Kugiyama
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions.
  • 発表場所: Orlando.
  • 年月日: 20091114-20091118
• [学会発表] Reduction in Myocardial Ischemia-reperfusion Injury in Group IV Cytosolic Phospholipase A2-deficient Mice Partly Due to Inhibition of TNFα-mediated Pathway to Cell Injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yukio Saito; Yousuke Watanabe; Hideto Mishina; Kazuhiro Watanabe; Toshiaki Yano; Tsuyoshi Kobayashi; Jun-ei Obata; Ken-ichi Kawabata; Takao Shimizu; Kiyotaka Kugiyama
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions.
  • 発表場所: Orlando.
  • 年月日: 20091114-20091118
• [学会発表] Inhibition of Secretory Phospholipase A2 Activity Attenuates Acute Cardiogenic Pulmonary Congestion Induced by Isoproterenol Infusion in Mice with Post-Myocardial Infarction. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Kawabata, Tsuyoshi Kobayashi, Yousuke Watanabe, Kazuhiro Watanabe, Toshiaki Yano, Ryota Sato, Yukio Saito, Kazuto Nakamura, Kiyotaka Kugiyama
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20081108-20081112
• [学会発表] Group X Secretory Phospholipase A2 has a Critical Role in Neutrophils Activation and Myocardial Ischemia-reperfusion Injury in Mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Fujioka, Kenichi Kawabata, Yoshikazu Ishimoto, Noriko Suzuki, Kohji Hansaki, Ryota Sato, Toshiaki Yano, Tsuyoshi Kobayashi, Yukio Saito, Masaki Kanazawa, Kiyotaka Kugiyama
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 20071104-20071107