転写制御因子を介した造血幹細胞と白血病幹細胞の制御機構の解析

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390268
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター)
• 研究代表者: 北林 一生 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 部長 (20261175)
• 研究分担者: 山形 和恒 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 研究員 (70311412) ; 勝本 拓夫 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 研究員 (50469970) ; 横山 明彦 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), 分子腫瘍学部, 室長 (10506710) ; 渡邊 利雄 奈良女子大学, 大学院・人間文化研究科, 教授 (60201208)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 幹細胞 / 白血病 / 転写制御

研究概要

ヒストンアセチル化酵素をコードするMOZ遺伝子及びそのファミリー遺伝子であるMORF遺伝子は、ヒト急性骨髄性白血病でみられる染色体転座により分断され、融合遺伝子を生じる。MOZ遺伝子欠損マウス及びMORF遺伝子欠損マウスを作成し、造血におけるこれらの役割を調べ、MOZが造血幹細胞の自己複製に必須であること、転写因子PU.1やAML1と結合してM-CSFR遺伝子やMPO遺伝子などの標的遺伝子の転写を促進することを見出した。また、MORFもMOZと同様にPU.1やAML1の転写共役因子として標的遺伝子の発現を制御し、造血幹細胞の自己複製において重要な役割を担っていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] A Higher-Order Complex Containing AF4 and ENL Family Proteins with P-TEFb Facilitates Oncogenic and Physiologic MLL-Dependent Transcription. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Lin M, Naresh A, Kitabayashi I, Cleary ML.
  • 雑誌名: Cancer Cell 17 ページ: 198-212
• [雑誌論文] 1-mediated upregulation of M-CSFR is critical for leukemia stem cell potential induced by MOZ-TIF2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, Katsumoto K, Zhang P, Shima H, Shino M, Terui K, Ito E, Ohno H, Stanley ER, Singh H, Tenen DG, Kitabayashi I. PU.
  • 雑誌名: Nat Med 16 ページ: 580-585
• [雑誌論文] MOZ interacts with p53 to induce p21 expression and cell-cycle arrest. (2009)
  • 著者名/発表者名: Rokudai S, Aikawa Y, Tagata Y, Tsuchida N, Taya Y, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 237-244
• [雑誌論文] Sirt1 physically interacts with Tip60 and negatively regulates Tip60-mediated acetylation of H2AX. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 390 ページ: 1355-1360
• [雑誌論文] Phosphorylation of PML is essential for activation of C/EBPe and PU. 1 to accelerate granulocytic differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagata Y., Yoshida H, Nguyen LA, Kato H, Ichikawa H, Tashiro F, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Leukemia 22 ページ: 273-280
• [雑誌論文] Roles of the histone acetyltransferase MOZ in normal and malignant hematopoiesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Katsumoto T, Yoshida N, Kitabayashi I
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99 ページ: 1523-7
• [雑誌論文] PML activates transcription by protecting HIPK2 and p300 from SCF/Fbx3-mediated degradation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Shima T, Chiba T, Irimura T, Pandolfi PP, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 28 ページ: 7126-7138
• [雑誌論文] Foxp3 controls regulatory T cell function via interacting with AML1/Runx1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T, Miyachi Y, Tsukada T, Sakaguchi, S.
  • 雑誌名: Nature 446 ページ: 685-689
• [雑誌論文] Mutations of the HIPK2 gene in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome impair AML1-and p53-mediated transcription. (2007)
  • 著者名/発表者名: Li XL, Arai Y, Harada H, Shima Y, Yoshida H, Rokudai S, Aikawa Y, Kimura A, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Oncogene. 26 ページ: 7231-7239
• [雑誌論文] PML-RARA inhibits PML IV enhancement of PU. 1-induced C/EBPe induced-expression in myeloid differentiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Ichikawa H, Tagata Y, Katsumoto T, Ohnishi K, Akao Y, Naoe T, Pandolfi PP, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 27 ページ: 5819-5834
• [学会発表] The role of YB-1, a binding partner of nucleophosmin, in hematopoiesis and nucleophosmin mutant (NPMc)-associated acute myeloid leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoko Ogawara, Takuo Katsumoto, Takeshi Uchiumi, Kimitoshi Kohno, Issay Kitabayashi
  • 学会等名: 2010 AACR/JCR Joint Conference Hilton waikoloa Village in Hawaii
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 20100206-20100210
• [学会発表] PU. 1-mediated upregulation of M-CSFR is critical for MOZ-leukemia stem cell potential (2009)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Aikawa1, Takuo Katsumoto1, Daniel G Tenen, Issay Kitabayashi1
  • 学会等名: 51th annual meeting of American Society of Hemaology Ernest N.
  • 発表場所: Merial Convention Center New Orleans
  • 年月日: 20091205-20091208
• [学会発表] Hemizygousity of AML1/RUNX1, a target of p53, prevents T-cell malignancy induced by loss of p53 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Shimizu, Issay Kitabayashi
  • 学会等名: Runx Meeting 2009
  • 発表場所: Oxford University
  • 年月日: 20090816-20090819
• [学会発表] Roles of histone actyltransferases MOZ/MORF in hematopoiesis and leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Aikawa, Takuo Katsumoto, Issay Kitabayashi
  • 学会等名: Runx Meeting 2009
  • 発表場所: Oxford University
  • 年月日: 20090816-20090819
• [学会発表] FASEB Summer Research Coference on Histone Deacetylases and Reversible Acetylation in Signaling and Disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Issay Kitabayashi
  • 学会等名: Roles of histone actyltransferase MOZ in hematopoiesis and leukemia
  • 発表場所: Il Ciocco Resort
  • 年月日: 20090809-20090814
• [学会発表] USA-Japan Cooperative Cancer Workshop on Stem Cells in Normal and Malignant Hematopoiesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitabayashi I.
  • 学会等名: MOZ leukemic stem cells
  • 発表場所: Hilton waikoloa Village in Hawaii, USA
  • 年月日: 20090327-20090329
• [産業財産権] (Tharapeutic agent for MLL leukemia and MOZ leukemia of which molecular target is M-CSF receptor, and use thereof (2008)
  • 発明者名: 北林一生
  • 権利者名: 国立がんセンター総長
  • 産業財産権番号: PCT・JP2008/072609
  • 出願年月日: 2008-12-12
  • 取得年月日: 2009-06-18
• [産業財産権] M-CSF受容体を分子標的とするMLL白血病及びMOZ白血病治療剤、およびその利用 (2007)
  • 発明者名: 北林一生
  • 権利者名: 国立がんセンター総長
  • 産業財産権番号: 特願・2007-321256
  • 出願年月日: 2007-12-12
  • 取得年月日: 2007-12-12