| 研究概要 |
1.[Dmt^1]EM-2の2位Proの置換体の合成:[Dmt^1]EM-2の2位ProをPiperidinecarboxylic acid(Pip),2-Azetidinecarboxylic acid(Aze)等Pro類似体で置換した。合成は通常の液相ペプチド合成法に従って行い、各ステップで再結晶,カラムクロマトグラフィにより精製し,最終生成物は高速クロマトグラフィによる精製を行い、目的物を得た。化合物の構造の確認はHPLC,NMR,MS等の分光学的手法ならびに元素分析によって行った。Azeを含む類似体は他の化合物と比べ、高い親水性を示した。
2.Dmt二量体の合成:2',6'-dimethyl-L-tyrosine(Dmt)をピラジノン環で架橋したDmt二量体を合成した。ピラジノン環3位および6位のメチレン鎖数m,nは使用するアミノ酸によって(Lys:4,Orn:3,diamino-butylic acid:2,diaminopropionic acid:l)変更することができる。目的とするメチレン側鎖を持つピラジノン環とDmtの組み合わせにより、mu-オピオイド受容体に対して強い親和性とin vitroにおける強い生物活性を有する化合物を得ることが出来た。さらに、これら化合物群をマウスに経口投与すると鎮痛効果を示すことを明らかにした。
3.[Dmt^1]EM-2の2位Proをピペラジン誘導体で置換した化合物の合成:ピペラジン誘導体としてフェニアラニン2分子をエチレンで架橋後環化して得られるピペラジノン(c[Phe-Phe])を用い、EM-2誘導体を成した。H-Dmt-c[Phe-Phe]-Phe-NH_2は[Dmt^1]EM-2の約40%のmu-オピオイド受容体に対する親和性を示た。
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