エンドモルフィン骨格に基づくオピオイド受容体アゴニスト・アンタゴニストの設計

• 研究課題/領域番号: 19590112
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 神戸学院大学
• 研究代表者: 津田 裕子 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (10098478)
• 研究分担者: 横井 利夫 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (50122255) ; 岡田 芳男 神戸学院大学, 食品薬品総合科学研究科, 教授 (60068236)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2009年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2008年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: エンドモルフィン / オピオイド受容体 / 酵素安定性 / コンフォメーション解析 / 分子設計

研究概要

エンドモルフィン-2(EM-2 : H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH_2)の配列を基に,Tyr1とPro2を置換した誘導体を合成した。それらの中で,[Dmt^1, D-Pip^2]EM-2は最も強力にmu-オピオイド受容体に結合した(IC_<50>=0.21=nM)。さらにすべての誘導体がmu-アゴニスト活性を示した。[Dmt1,L-Pip2]EM-2はmu-選択的なアゴニストであるのに対して,[Dmt1, Aze2]EM-2はmu-/delta-アゴニスト活性を示すという興味ある結果を得た。溶液中で[Dmt1, Aze2]EM-2はcis-trans体が共存しており,cis体が優位に存在していた。cis体では折れ曲がり構造が多く観察され,生物学的活性を示す化合物のコンフォメーションについてさらに検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Deprotection of the indole(N^<ind>)-Formly(For)group on tryptophane employing a new re-agent, N, N'-dimethylethylendiamine(DMEDA)in an aqueous solution. (2009)
  • 著者名/発表者名: 小田上剛直
  • 雑誌名: Chem.Pham.Bull. 57 ページ: 211-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of new agonists of urotensin-II from a cyclic peptide library. (2009)
  • 著者名/発表者名: 小田上剛直
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 17 ページ: 6742-6747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural studies of [2, 6-dimethyl-L-tyrosine1] endomorphin-2 analogues containing proline mimics (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuda, Y., Miyazaki, A., Yamada, T., Isozaki, K., Shimohigashi, Y., Ambo, A., Sasaki, Y., Minoura, K., In, Y., Ishida, T., Okada, Y
  • 雑誌名: Peptide Science 2008 ページ: 227-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] New cyclic somatostatin analogues containing a pyrazinone ring: Importance of Tyr for antiproliferative activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, A., Tsuda, Y., Fukushima, S., Yokoi, T., Vantus, T., Bokonyi, G., Szabo, E., Horvath, A., Keri, G., Okada Y
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 18 ページ: 6199-6201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of somatostatin analogues containing C-terminal adamantane and their antiproliferative properties (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, A., Tsuda, Y., Fukushima, S., Yokoi, T., Vantus, T., Bokonyi, G., Szabo, E., Horvath, A., Keri, G., Okada Y
  • 雑誌名: J. Med. Chem 51 ページ: 5121-5124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of endomorphin-2 analogues containing piperidinecarboxylic acid (Pip) and 2-azetidinecarboxylic acid (Aze) (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuda, Y., Miyazaki, A., Yamada, T., Isozaki, K., Shimohigashi, Y., Ambo, A., Sasaki, Y., Okada, Y
  • 雑誌名: Peptide Science 2007 ページ: 267-268
  • NAID: 10021906993
  • 査読あり
• [雑誌論文] New cyclic somatostatin analogues containing a pyrazinone ring : Importance of Tyr for antiproliferative activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮崎杏奈
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 ページ: 6199-6201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of somatostatin analogues containing C-terminal adamantamine and their antiproliferative properties. (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮崎杏奈
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 51 ページ: 5121-5124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of opioidmimetics, 3-[H-Dmt-NH(CH2)(m)]-6-[H-Dmt-NH(CH2)(n)]-2(1H)-pyrazinon es, and studies on structure-activity relationships (2007)
  • 著者名/発表者名: Shiotani, K., Miyazaki A., Li, T., Tsuda, Y., Yokoi, T., Ambo, A., Sasaki, Y., Bryant, S.D., Jinsmaa, Y., Lazarus, L.H., Okada, Y
  • 雑誌名: Med. Chem 3 ページ: 583-598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of opioidmimetics containing 2', 6'-dimethyl-L-tyrosine and a pyrazinone-ring platform (2007)
  • 著者名/発表者名: Shiotani, K., Li, T., Miyazaki, A., Tsuda, Y., Yokoi, T., Ambo, A., Sasaki, Y., Bryant, S.D., Lazarus, L.H., Okada, Y
  • 雑誌名: Chem. Lett 17 ページ: 5768-5771
  • 査読あり
• [雑誌論文] [N-Allyl-Dmt1] Endomorphins are {micro}-opioid receptor antagonists lacking inverse agonist properties (2007)
  • 著者名/発表者名: Marczak, E.D., Jinsmaa, Y., Li, T., Bryant, S.D., Tsuda, Y., Okada, Y., Lazarus, L. H
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther 323 ページ: 374-380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bifunctional [2', 6'-dimethyl-Ltyrosine1] endomorphin-2 analogues substituted at position 3 with alkylated phenylalanine derivatives yield potent mixed mu-agonist/deltaantagonist and dual mu-agonist/ delta-agonist opioid ligands (2007)
  • 著者名/発表者名: Li, T., Shiotani, K., Miyazaki, A., Tsuda, Y., Ambo, A., Sasaki, Y., Jinsmaa, Y., Marczak, E., Bryant, S.D., Lazarus, L.H., Okada, Y
  • 雑誌名: J. Med. Chem 50 ページ: 2753-2766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological profiles of endomorphin-2 analogues containing a conformationally constrained moiety (2007)
  • 著者名/発表者名: suda, Y., Kawakami, T., Fujita, Y., Yamada, T., Isozaki, K., Shimohigashi, Y., Lazarus, L.H., Okada, Y
  • 雑誌名: Peptides 2006 ページ: 128-129
• [雑誌論文] Synthesis and binding activities for the opioid receptors of endomorphin and morphiceptin analogs containing conformationally constrained 1-aminocyclolakane-1-carboxylic acids (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada, T., Hakogi, S., Iino, M., Murashima, T., Miyazawa, T., Tsuda, Y., Kawakami, T., Okada, Y., Isozaki, K., Shimohigashi, T
  • 雑誌名: Peptides 2006 ページ: 668-669
• [雑誌論文] Design and synthesis of opioidmimetics containing 2',6'-dimethyl-L-trosine and apyrazinone-ring platform (2007)
  • 著者名/発表者名: 塩谷 公隆
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett 17 ページ: 5768-5771
  • 査読あり
• [雑誌論文] [N-Ally;-Dmt^1]-Endomorphins are{micro}-Opioid receptor agonists lacking inverse asonist properties (2007)
  • 著者名/発表者名: Marczak ED
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther 323 ページ: 374-380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bifunctional[2',6',dimethl-tyrosine]endomorphin-2 analogues subsituted at position 3 with alkylated phenylalanine derivatives yield potent mixed mu-agonist/delta-antagnist and dual mu-agonist/delta-aeonist opioid ligands (2007)
  • 著者名/発表者名: Li Tingyou
  • 雑誌名: J.Med.Chem 50 ページ: 2753-2766
  • 査読あり
• [学会発表] プロリンミミックを含む[2', 6'-dimethyl-L-tyrosine1] endomorphin 2類似体の酵素安定性とコンフォメーションの検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子, 安保明博, 佐々木友亮, 箕浦克彦, 尹康子, 石田寿昌, 岡田芳男
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] ソマトスタチン由来ペプチドによるDNA合成酵素阻害活性とヒト由来癌細胞増殖抑制活性への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 栗山磯子
  • 学会等名: 日本農芸化学会2010年度大会
  • 発表場所: 東京大学(東京)
• [学会発表] プロリンミミックを含む[2',6'-dimethl-L-tyrosine^1]endomorphin 2類似体の酵素安定性とコンフォメーションの検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 小分子ソマトスタチンアナログのDNAポリメラーゼに対する阻害作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮崎杏奈
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] Dmt-Ticファマコフォアを含む二価性ペプチドの合成とP糖タンパク質阻害活性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大勝寛通
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] μ-オピオイド拮抗剤はアルコールで誘導された抑制性シナプス後電流の振動数の増加を減弱させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子
  • 学会等名: 第12回ペプチドフォーラム
  • 発表場所: 九州工業大学、北九州市
  • 年月日: 2009-01-23
• [学会発表] The role of fibrinolytic system in tumor progression and developing tumor therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: 石原誠人
  • 学会等名: アメリカ癌学会
  • 発表場所: Denvor, Colorado, USA
• [学会発表] 臨床応用を目指したペプチド性医薬品の創薬科学研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮崎杏奈
  • 学会等名: 国際フロンティア産業メッセ
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ソマトスタチン誘導体の合成:疎水性残基の探索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 奥野恵美子
  • 学会等名: 第46回ペプチド討論会
  • 発表場所: 北九州国際会議場(北九州)
• [学会発表] Warheadを有する新規plasmin inhibitorsの設計・合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 手納直規
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京大学(東京)
• [学会発表] [N-allyl-Dmt^1]endomorphinの合成とそれによるアルコール依存性の改善 (2009)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ソマトスタチンアナログの抗腫瘍活性とC末アダマンアミン基の影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮崎杏奈
  • 学会等名: 第58回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 神戸薬科大学キ
  • 年月日: 2008-10-25
• [学会発表] Synthesis and biological activities of endomorphin-2 analogues containing proline mimics (2008)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子
  • 学会等名: II Workshop“From Endogenous Systems to Medicines"
  • 発表場所: Warsaw, Poland
  • 年月日: 2008-09-06
• [学会発表] Synthesis and biological activities of endomorphin-2 analogues containing proline mimics (2008)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子
  • 学会等名: II Workshop "From Endogenous Systems to Medi cines"
  • 発表場所: ワルシャワ
  • 年月日: 2008-09-06
• [学会発表] ynthesis and biological activities of endomorphin-2 analogues containing Pro mimics (2008)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子, 宮崎杏奈, 山田隆巳, 磯崎要, 下東康幸, 安保明博, 佐々木有亮, 箕浦克彦, 尹康子、石田寿昌、岡田芳男
  • 学会等名: 第30回European Peptide Symposium
  • 発表場所: Helsinki, Finland
• [学会発表] プロリンミミックを含む[2', 6'-dimethyl-L-tyrosine1] endomorphin-2類似体のコンフォメーション解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子, 宮崎杏奈, 山田隆巳, 磯崎要, 下東康幸, 安保明博, 佐々木有亮, 箕浦克彦, 尹康子, 石田寿昌、岡田芳男
  • 学会等名: 第45回ペプチド討論会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Synthesis and biological activities of endomorphin analogues containing Pro mimics (2008)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子
  • 学会等名: 第30回ヨーロッパペプチドシンポジウム
  • 発表場所: ヘルシンキ
• [学会発表] The potent antiproliferative activity of small hydrophobic peptides containing adamantly group (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮崎杏奈
  • 学会等名: 第30回ヨーロッパペプチドシンポジウム
  • 発表場所: ヘルシンキ
• [学会発表] Multifunctional peptides. Analogues of Tyr-MIF (2008)
  • 著者名/発表者名: Lipkowski Andrzej
  • 学会等名: 第30回ヨーロッパペプチドシンポジウム
  • 発表場所: ヘルシンキ
• [学会発表] プロリンミミックを含む[2', 6'-dimethy1-L-tyrosine^1]endomorphin-2類似体のコンフォメーシヨン解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子
  • 学会等名: 第45回ペプチド討論会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 芳男:ピペリジンカルボン酸またはアゼチジンカルボン酸を含むエンドモルフィンー2類似体の合成 (2007)
  • 著者名/発表者名: 津田裕子, 宮崎杏奈, 山田隆巳, 磯崎要, 下東康幸, 安保明博, 佐々木有亮, 岡田芳男
  • 学会等名: 第44回ペプチド討論会
  • 発表場所: 富山
• [学会発表] Synthesis and biological activity of endomorphin-2 analogues containing Promimcs (2007)
  • 著者名/発表者名: 津田 裕子
  • 学会等名: The 6th Symposium on frontiers in Protein Chemistry and Biotechnology
  • 発表場所: Chang Chun,China
• [産業財産権] 新規なオピオイド誘導体 (2010)
  • 発明者名: 岡田芳男, 津田裕子, 横井利夫
  • 権利者名: 帝国製薬株式会社
  • 取得年月日: 2010-03-05