| 研究概要 |
1.[Xaa^2] EM-2および[Dmt (2', 6'-dimethyl-L-tyrosine)^1, Xaa^2] EM-2のオピオイド受容体結合活性と平滑筋における生物学的活性の検討:piperidine-4-carboxylic acid (Inp)を含む誘導体以外はmu-オピオイド受容体にnMのオーダで強く結合した。Dmt誘導体はTyr誘導体に比べおおよそ10倍強い結合を示した。一方,delta-受容体に対してTyr誘導体は弱い結合しか示さず,Dmt誘導体はnMのオーダで強く結合した。その中で[Dmt^1, D-Pip (D-piperidine-2-carboxylic acid)^2] EM-2は最も強力にmu-オピオイド受容体に結合した(IC_<50>=0.21nM)。さらにすべての誘導体がmu-アゴニスト活性を示した。[Dmt^1, L-Pip^2] EM-2はmu-選択的なアゴニストであるのに対して,[Dmt^1, Aze (azetidine-2-carboxylic acid)^2] EM-2はmu-/delta-アゴニスト活性を示すという興味ある結果を得た。
2.EM-2および[Dmt^1] EM-2のDMSO中でのコンフォメーションの検討(^1NMRによる):双方ともcis-transの平衡状態で存在し,その比率はそれぞれ,1:2, 7:3であった。このことからDmtを導入すると,ペプチドはフォールドタイプを取りやすいことがわかった。EM-2はcis-transいずれのコンフォーマも伸びた構造を示し,Pro^2-Phe^3の結合間でねじれを持っていた。一方,cis [Dmt^1] EM-2はPro^2-Phe^3の結合間でターンしたフォールドタイプをとり,trans [Dmt^1] EM-2は伸びた構造をとる傾向が見られた。
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