解毒酵素発現機構に関わる転写調節因子に着目した新視点からの糖毒性発現機序の解明

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19590151
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 三輪 匡男 静岡県立大学, 薬学部, 名誉教授 (10046287)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 解毒酵素 / 転写調節因子 / 転写調節 / 糖毒性 / 核内受容体

研究概要

高脂肪食摂食等による栄養状態や糖尿病等の病態時に薬物代謝能が変化し、薬物(代謝物)による酸化ストレスの原因となり薬物副作用が惹起されることを提唱してきた。高カロリー食摂餌で亢進する血清TGレベル、肝TGおよび総コレステロール含量、門脈血グルコースレベル、転写因子SREBP1cやFatty acid synthase mRNAレベルが酵素合成イヌリン摂取により抑制され、肝臓に運搬される糖レベルの低下が抗肥満効果に結びついたと推察された。さらに高脂肪・高糖質食摂餌ラット肝臓における核内CAR、PPARαの発現亢進がUGT1A1、UGT1A6の発現を誘導し、薬物動態に影響をおよぼすことを見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Up-regulation of CAR expression through Elk-1 in HepG2 and SW480 cells by serum starvation stress (2009)
  • 著者名/発表者名: Makoto Osabe, Junko Sugatani, Akiko Takemura, Masatoshi Kurosawa, Yasuhiro Yamazaki, Akira Ikari, Masao Miwa
  • 雑誌名: FEBS Letters 583(5)[IF 3.263] ページ: 885-889
• [雑誌論文] Comparison of enzymatically synthesized inulin, resistant maltodextrin and clofibrate effects on biomarkers of metabolic disease in rats fed a high-fat and high sucrose (cafeteria) diet (2008)
  • 著者名/発表者名: J. Sugatani, M. Osabe, T. Wada, K. Yamakawa, Y. Yamazaki, T. Takahashi, A. Ikari, M. Miwa
  • 雑誌名: Eur. J. Nutr 47(4)[IF2.356] ページ: 192-200
• [雑誌論文] Expression of CAR in SW480 and HepG2 cells during G1 is associated with cell proliferation (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Osabe, J. Sugatani, A. Takemura, Y. Yamazaki, A. Ikari, N. Kitamura, M. Negishi, M. Miwa
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 369(4)[IF 2.855] ページ: 1027-1033
• [雑誌論文] TRPM6 expression and cell proliferation are up-regulated by phosphorylation of ERK1/2 in renal epithelial cells (2008)
  • 著者名/発表者名: A. Ikari, C. Okude, H. Sawada, Y. Yamazaki, J. Sugatani, M. Miwa
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 369(4)[IF 2.855] ページ: 1129-1133
• [雑誌論文] Surface localization of the nuclear receptor CAR in influenza A virus-infected cells (2008)
  • 著者名/発表者名: T. Takahashi, Y. Moriyama, A. Ikari, J. Sugatani T. Suzuki, M. Miwa
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 368(3)[IF 2.855] ページ: 550-555
• [雑誌論文] PPP1R16A, the membrane subunit of protein phosphatase 1b, signals nuclear translocation of the nuclear receptor CAR (2008)
  • 著者名/発表者名: T. Sueyoshi, R. Moore, J. Sugatani Y. Matsumura, M. Negishi
  • 雑誌名: Mol. Pharmacol 73(4)[IF 4.469] ページ: 1113-1121
• [雑誌論文] Constitutive androstane receptor and peroxisome proliferator-activated receptor a are activated in liver of male rats fed a high-fat and high-sucrose diet and the hepatic expression of UGT1A1 and UGT1A6 is enhanced (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Osabe, J. Sugatani, T. Fukuyama, S. Ikushiro, A. Ikari, M. Miwa
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 36(2)[IF 3.638] ページ: 294-302
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of human UGT1A1 gene expression through distal and proximal promoter motifs : implication of defects in the UGT1A1 gene promoter (2008)
  • 著者名/発表者名: J. Sugatani, K. Mizushima, M. Osabe, K. Yamakawa, S. Kakizaki, H. Takagi, M. Mori, A. Ikari, M. Miwa
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol 377(4-6)[IF 2.779] ページ: 597-605
• [雑誌論文] Claudin-16 is directly phosphorylated by protein kinase a independently of a vasodilator-stimulated phosphoprotein-mmediated pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: A. Ikari, M. Ito, C. Okude, H. Sawada, H. Harada, M. Degawa, H. Sakai, T. Takahashi, J. Sugatani, M. Miwa
  • 雑誌名: J. Cell Physiol 214(1)[IF3.638] ページ: 221-229
• [雑誌論文] Activation of a polyvalent cation-sensing receptor decreases magnesium transport via claudin-16 (2008)
  • 著者名/発表者名: A. Ikari, C. Okude, H. Sawada, Y. Sasaki, Y. Yamazaki, J. Sugatani, M. Degawa, M. Miwa
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 1778(1)[IF 3.587] ページ: 283-290
• [雑誌論文] Downregulation of TRPM6-mediated magnesium influx by cyclosporine A (2008)
  • 著者名/発表者名: A, Ikari, C. Okude, H. Sawada, T. Takahashi, J. Sugatani, M. Miwa
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol 377(4-6)[IF 2.779] ページ: 333-343
• [学会発表] 酵素合成イヌリンと抗高脂血症薬併用による抗肥満作用と薬物代謝酵素発現に及ぼす影響の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 定光慧、今西正樹、長部誠、和田正、山崎泰広、五十里彰、菅谷純子
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会(講演要旨集3)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] Comparison of enzymatically synthesized inulin, clofibrate and fluvastatin effects on biomarkers of metabolic disease and drug metabolism in rats fed standard and cafeteria diets (2008)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani, Makoto Osabe, Satoshi Sadamitsu, Masaki Imanishi, Yasuhiro Yamazaki, Akira Ikari, Masao Miwa
  • 学会等名: 1^<st> International conference on health and longevity sciences, Yaku-shoku Dogen、'Medicine and food, sharing a common origin
  • 発表場所: University of Shizuoka
  • 年月日: 20081218-19
• [学会発表] メタボリックシンドロームと薬物代謝 : 酵素合成イヌリン摂取による脂肪肝形成時に認められる肝機能障害抑制効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子
  • 学会等名: 第13回静岡健康・長寿学術フォーラム「元気な血管で健康な長寿を-老いは血管に始まる」、グランシップ
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] 高カロリー食摂取ラットにおける肝コレステロールトランスポーターAbcg5/8発現変動の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山崎泰広、長部誠、松井久美子、鎌田修二、近江明大、竹村明子、五十里彰、菅谷純子、三輪匡男
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会(講演要旨集3)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-27
• [学会発表] 酵素合成法によるイヌリンの抗肥満作用機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子、和田正、長部誠、鎌田修二、近江明大、石川智子、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会(講演要旨集3)(59)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-27
• [学会発表] Dietary inulin alleviates hepatic steatosis and xenobiotics-induced liver injury in rats fed a high-fat and high-sucrose diet : Association with the suppression of hepatic cytochrome P450 and HNF4a expression (2007)
  • 著者名/発表者名: Makoto Osabe, Junko Sugatani, Tadashi Wada, Tadanobu Takahashi, Akira Ikari, Masao Miwa
  • 学会等名: The 5th International Symposium on Receptor Mechanisms, Signal Transduction and Drug Effects, International Receptor Symposium
  • 発表場所: Shizuoka, Japan
  • 年月日: 20070510-11
• [学会発表] 脂肪肝形成モデル動物の薬物動態-アセトアミノフェングルクロン酸抱合反応の亢進 (2007)
  • 著者名/発表者名: 長部誠、菅谷純子、福山知哲、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男
  • 学会等名: 第1回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 年月日: 2007-12-15
• [学会発表] 高カロリー食の摂取により脂肪肝を形成したラット肝臓のグルクロン酸抱合酵素UGT1A1、UGT1A6の発現亢進は核内受容体CAR、PPARaの活性化に起因するBMB2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 水嶋康介、菅谷純子、長部誠、福山知哲、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男
  • 学会等名: 第80回日本生化学会大会(332)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] 高栄養状態で長期に飼育したラットの肝薬物代謝酵素/トランスポーターの発現変動について (2007)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子
  • 学会等名: 第10回P450研究会、第2回UGT研究会合同開催
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2007-07-21
• [学会発表] 高脂肪高糖質食で飼育したラット肝薬物代謝酵素/トランスポーターの発現変動について (2007)
  • 著者名/発表者名: 長部誠、菅谷純子、福山知哲、山崎泰広、高橋忠伸、五十里彰、三輪匡男
  • 学会等名: 第53回日本薬学会東海支部総会・大会(講演要旨集)(28)
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-07-07
• [図書] 加水分解酵素3.1.4.39-3.1.4.51、4.6.1.14「酵素ハンドブック(第3版)」(八木達彦、福井俊郎、一島英治、鏡山博行、虎谷哲夫編集) (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子, 三輪匡男
  • 総ページ数: 557-559, 832
  • 出版者: 朝倉書店