TACEの骨代謝,炎症性疾患における機能解析

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19591765
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 堀内 圭輔 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30327564)
• 研究分担者: 戸山 芳昭 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40129549)
• 研究協力者: 木村 徳宏 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40445200) ; 岡田 保典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00115221) ; 宮本 健史 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (70383768)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 骨・軟骨代謝学

研究概要

TNFα converting enzyme (TACE)は膜型前駆蛋白として産生されるTNFαを切断・可溶化する酵素として同定されたが, その後数多くの膜蛋白がその標的分子として同定されている. 本研究では研究代表者が作成したTACE遺伝子改変マスおよびその細胞を利用しTACEがin vivoの病態モデルにおいてもTNFαの可溶化に中心的な役割を担うこと, さらにTACEを広く欠損したマウス作成し, TACEの生体における様々な機能を明らかにした. また生化学的な手法を用いて膜型CSF-1およびFlt3リガンドにTACEが関与していることを解明した.

研究成果

• [雑誌論文] Conditional inactivation of TACE by a Sox9 promoter leads to osteoporosis and increased granulopoiesis via dysregulation of IL-17 and G-CSF (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K, T. Kimura, T. Miyamoto, K. Miyamoto, H. Akiyama, H. Takaishi, H. Morioka, T. Nakamura, Y. Okada, C. P. Blobel and Y. Toyama.
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 2093-2101
  • 査読あり
• [雑誌論文] VEGF-A stimulates ADAM17-dependent shedding of VEGFR2 and crosstalk between VEGFR2 and ERK signaling (2008)
  • 著者名/発表者名: Swendeman, S., K. Mendelson, G. Weskamp, K. Hoiruchi, U. Deutsch, P. Scherle, A. Hooper, S. Rafii, and C. P. Blobel.
  • 雑誌名: Circ Res 103 ページ: 916-918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Posttranslational Regulation of Cell Surface Colony Stimulating Factor 1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Hoiruchi, K., and Y. Toyama
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol 28 ページ: 215-227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell surface colony-stimulating factor 1 can be cleaved by TNF-alpha converting enzyme or endocytosed in a clathrin-dependent manner (2007)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K., T. Miyamoto, H. Takaishi, A. Hakozaki, N. Kosaki, Y. Miyauchi, M. Furukawa, J. Takito, H. Kaneko, K. Matsuzaki, H. Morioka, C. P. Blobel, and Y. Toyama.
  • 雑誌名: J Immunol 179 ページ: 6715-6724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutting Edge : TNF-α-Converting Enzyme (TACE/ADAM17) Inactivation in Mouse Myeloid Cells Prevents Lethality from Endotoxin Shock (2007)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K., T. Kimura, T. Miyamoto, H. Takaishi, Y. Okada, Y. Toyama, and C. P. Blobel
  • 雑誌名: J Immunol 179 ページ: 2686-2689
  • 査読あり
• [雑誌論文] C. P. Blobel and Y. Toyama. 2009. Ectodomain shedding of FLT3 ligand is mediated by TACE
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, K, H. Morioka, H. Takaishi, H. Akiyama
  • 雑誌名: J Immunol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] P. Saftig and C. P. Blobel1. 2009 ADAMs 10 and 17 are differentially regulated components of a general shedding machinery for TGFα, TNFα and other membrane proteins
  • 著者名/発表者名: Le Gall, S. M., P. Bob, K. Reiss, K. Horiuchi, D. Lundell, D. R. Gibb, D. Conrad
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 20 ページ: 1785-1794
  • 査読あり
• [学会発表] SOX9プロモーターによりTACEを不活化したマウスではIL-17・G-CSFの発現に異常を呈し、骨粗鬆症、造血異常を生じる (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] RANKはADAM17によりSheddingを受け可溶型となる (2008)
  • 著者名/発表者名: 箱崎彰裕
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] SOX9プロモーターによりTACEの不活化したマウスでは成長障害と骨粗鬆症を生じる (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 日本整形外科基礎学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-24
• [学会発表] 敗血症性ショックにおけるTACE/ADAM17の機能解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 日本整形外科基礎学術集会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2007-10-25
• [学会発表] TACEはin vivoにおいてTNFαの可溶化に必須の分子である (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀内圭輔
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-07-19