高分子間相互作用を制御する合成機能分子を論理的・効率的に創出する方法論の確立

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01014
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 周東 智 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (70241346)
• 研究分担者: 渡邉 瑞貴 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (20507173) ; 小松 康雄 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究部門長 (30271670) ; 藤原 広一 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (40837853) ; 後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: シクロプロパン / 三次元多様性 / ホールダマー / αヘリックス / 環状ペプチド

研究実績の概要

創薬においてランダムスクリーニングが汎用されている現在、標的分子に選択的に結合する化合物を偶然に依存することなく論理的に創出する方法論の確立は、アカデミアとしての化学系薬学が取り組むべき最重要課題である。このような現状に鑑み、本研究は、独自に考案したシクロプロパンの構造特性に基づく三次元多様性を鍵概念とする論理的分子設計を、タンパク質間相互作用（PPI）等の高分子間相互作用の制御へと展開することが可能であることを実証し、高分子間相互作用を制御する合成医薬創出の論理的方法論を提示すること目的とする。また、有機合成化学に裏付けられた独自の分子設計戦略が、本研究の独創性に優れる利点である。本年度の主な実績は以下の通りである。課題1. 汎用性αヘリックスミメティクスの創出研究においては、精密な配座制御を施した独自のスピロシクロプロパン骨格scaffold II に基づき、制癌標的であるBcl-2ファミリータンパク質を標的とするミメティクスを設計・合成し、NMRによって標的親和性を有するミメティクスを同定した。課題2. 細胞膜透過性PPI制御環状ペプチドの創出研究においては、膜透過ユニットcisNfCfを導入した環状ペプチドを合成し、PAMPA系での膜透過性を確認した。また、STAT3阻害活性の初期的評価し、NMRによる構造解析に基づき、膜透過性―構造相関を解析した。一方、新規ヘリックスホールダマーを開発し、そのαヘリックスミメティクスとしての有用性を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] esolvin E3 ameliorates insulin resistance via the phosphatidylinositol‐3‐kinaseAkt signaling pathway in adipocytesive (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Shimizu, T. Saito, H. Aoki-Saito, H. Ikeda, T. Nakakura, H.to Fukuda, S.yota Arai, K.ouichi Fujiwara, Y.asuyo Nakajima, K. Horiguchi, S. Yamada, E. Ishida, T. Hisada, S. Shuto, M. Yamada
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 36 ページ: e22188
• [雑誌論文] Discovery of Gut-Restricted Small Molecule Inhibitors of Intestinal Sodium Dependent Phosphate Transport Protein 2b (NaPi2b) for the Treatment of Hyperphosphatemia (2022)
  • 著者名/発表者名: 84.M. Maemoto, Y.i Hirata, J. Kazuya Narushima, Y.Tsuji,†H. Takada,A. Yanagisawa, S. Shuto,
  • 雑誌名: J. Med.Chem. 巻: 65 ページ: 1946-1960
• [雑誌論文] Synthesis of GABA Analogues Conformationally Restricted by Bicyclo[3.1.0]hexane/hexene or [4.1.0]heptane/heptene backbones as Potent Betaine/GABA Transporter (BGT1) Inhibitor. (2022)
  • 著者名/発表者名: 85.K. Mitsui, M. E. K. Lie, N. Saito, K. Fujiwara1 M. Watanabe, P. Wellendorph, S. Shuto,
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 24 ページ: 4151-4154
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01346
• [雑誌論文] Design and synthesis of cyclopropane congeners of resolvin E3, an endogenous pro-resolving lipid mediator, as its stable equivalents. (2022)
  • 著者名/発表者名: 86.S.Arai, K. Fujiwara, M., Kojoma, H. Aoki-Saito, M. Yatomi, T. Saito, Y. Koga, H. Fukuda, M. Watanabe, S. Mstsunaga, T. Hisada, S, Shuto,
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 87 ページ: -
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c01110
• [雑誌論文] Development of Potent non-Acylhydrazone Inhibitors of Intestinal Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2b (NaPi2b). (2022)
  • 著者名/発表者名: 87.M. Maemoto, Y. Hirata, S. Hosoe, J. Ouchi, M. Uchii, H. Takada, E, Akizawa, A. Yanagisawa, S. Shuto,
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem. 巻: 71 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2022.116944.
• [雑誌論文] Oxytocin Dynamics in the Body and Brain Regulated by the Receptor for Advanced Glycation End-Products, CD38, CD157, and Nicotinamide Riboside.Front. (2022)
  • 著者名/発表者名: 88.H. Higashida, K. Furuhara, O. Lopatina, M. Gerasimenko, O. Hori, T. Hattori, Y. Hayashi, S. M. Cherepanov, A. A. Shabalova, A. B. Salmina, K. Minami, T.. Yuhi, C. Tsuji, PinYue F., Zhongyu L., S. Luo, A.pei Zhang, S. Yokoyama, S. Shuto, M. Watanabe, K. Fujiwara, S. Munesue, A. Harashima, Y. Yamamoto,
  • 雑誌名: Neurosci. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.858070
• [雑誌論文] S. Helix-forming aliphatic homo-δ-peptide foldamers based on the conformational restriction effects of cyclopropane. (2022)
  • 著者名/発表者名: 89.Nagata, M.; Watanabe, M.; Doi, R.; Uemura, M.; Ochiai, N.; Ichinose, W.; Fujiwara, K.; Kameda, T.; Sato, Y.; Takeuchi, K.; Shuto,
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1039/D2OB01715F
• [学会発表] 生物活性を有する中分子天然物と環状ペプチドの合成と膜透過性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 市川 聡（共同研究者）
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 配座制御を基盤とした膜透過性環状ペプチドの創製と構造解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山﨑祐季
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 中分子創薬の課題克服を指向した構造-物性相関解析：光学活性シクロプロパン含有環状ペプチド類の構造と溶解性、受動拡散性、細胞膜透過性、P-gp基質性相関 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮地 弘幸（共同研究者）
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] シクロプロパン骨格を有するSTAT3阻害剤の創出研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邉瑞貴
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] スピロ[2,5]オクタンを基本骨格としたペプチドミメティクスによる Bcl-2 ファミリータンパク質阻害剤の創製研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邉瑞貴
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第16回年会
• [学会発表] 3-エピデオキシネガマイシンの分子空間固定が及ぼすリードスルー活性への影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大村 紀子（共同研究者）
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第16回年会
• [学会発表] 配座制御による膜透過性環状ペプチドの開発とその応用研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高島 悠太
  • 学会等名: "生体機能関連化学部会 若手の会 第33回サマースクール"
• [学会発表] がんワクチン療法への応用を見据えたホスファチジルセリン誘導体の創製研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮武 結実
  • 学会等名: "生体機能関連化学部会 若手の会 第33回サマースクール"
• [学会発表] 配座制御を基盤とした膜透過性環状ペプチドの研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑祐季
  • 学会等名: 第54回若手ペプチド夏の勉強会
• [学会発表] イミンを用いたZ選択的Juliaオレフィン化反応の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 地崎 巧真
  • 学会等名: 第34回万有札幌シンポジウム
• [学会発表] Study To Identify Cyclic Peptides With Membrane Permeability And Bioactivity By Cyclopropane-Based Conformational Restriction Strategy (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑祐季
  • 学会等名: 第59回ペプチド討論会
• [学会発表] DEVELOPMENT OF HELIX-FORMING α/δ-PEPTIDE FOLDAMERS BY CYCLOPROPANE-BASED CONFORMATIONAL RESTRICTION STRATEGY TARGETING PROTEIN PROTEIN INTERACTIONS (2022)
  • 著者名/発表者名: 落合 七彩
  • 学会等名: 第59回ペプチド討論会
• [学会発表] 抗炎症脂質レゾルビンE2の1,4,7-トリエン-ベンゼン置換による安定等価体の創製研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 伸英
  • 学会等名: 第48回 反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] "Michael-Wittig反応によるスキップジエン構築を鍵反応とする レゾルビンE4およびdeoxy体の合成研究 " (2022)
  • 著者名/発表者名: 櫻田 海都
  • 学会等名: 第48回 反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] 1,2,3-三置換シクロプロパンを骨格とするSTAT3阻害剤の創製研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林 真由
  • 学会等名: 第48回 反応と合成の進歩シンポジウム