「先制医療」の時代に向けた実践的テーラーメイドがん予防

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01079
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20186993)
• 研究分担者: 友杉 真野 (堀中真野) 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80512037) ; 鈴木 孝禎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90372838) ; 安田 周祐 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10643398)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 先制医療 / テーラーメイドがん予防 / がん体質診断 / リ・フラウメニ症候群 / 家族性大腸腺腫症

研究実績の概要

昨今の研究の進歩により、がんの個人別遺伝子診断を行い、それに対する分子標的薬を用いることで治療効果は飛躍的に向上した。しかしながら、治療薬が極めて高額であることから、国家財政が大きく圧迫されている。一方、全ゲノム解析が廉価で行えるようになったことから、種々の疾病に罹患するリスクを個人別に容易に判定できる時代を迎えようとしている。実際、我が国においても、個別に疾患のリスクを遺伝子診断し、個々が発症する前に予防介入を行う「先制医療」が、国策としても極めて重要であることが叫ばれ始めた。この領域の研究は国際的にも極めて遅れているにもかかわらず、研究代表者らは、約25年も前から、がんのハイリスク集団に対するテーラーメイド予防研究を行ってきた。
今回は、今までの実績を基に、その集大成として、実際にがんの先制医療を可能とする基礎的研究を完成させたい。
「リ・フラウメニ症候群」と「家族性大腸腺腫症」の保因者の発がんリスク軽減を目標に、特に発がん抑制に重要ながん抑制遺伝子RBの活性化を目指し、RB活性化作用、抗炎症作用、さらにTRAIL経路活性化作用を有する食品成分の文献調査を行い、独自の『がん予防カクテル』の候補を選定した。
さらに、遺伝的にがん抑制遺伝子APCが失活している「家族性大腸腺腫症」の保因者に対する先制医療研究として、上述の文献調査で選定してきた食品成分をAPC変異大腸がん細胞株SW480に投与してWST-8アッセイにより増殖抑制効果を測定した。その結果より、申請者らが見出したMEK阻害剤トラメチニブとの併用試験に用いるのに適した濃度を決定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

特に発がん抑制に重要であるがん抑制遺伝子RBの活性化を目指し、RB活性化作用、抗炎症作用、さらにTRAIL経路活性化作用を有する食品成分の文献調査を行い、独自の『がん予防カクテル』の候補を選定した。
さらに、遺伝的にがん抑制遺伝子APCが失活している「家族性大腸腺腫症」の保因者に対する先制医療研究として、上述の文献調査で選定してきた食品成分をAPC変異大腸がん細胞株SW480に投与してWST-8アッセイにより増殖抑制効果を測定し、MEK阻害剤トラメチニブとの併用試験に用いるのに適した濃度を決定した。

今後の研究の推進方策

APC失活がん細胞を用いて、申請者らが見出したMEK阻害剤トラメチニブと、スクリーニングで得られた『がん予防カクテル』の組み合わせの検証を行う。種々の組み合わせの中から最善のものを選ぶ手段として、Medicinal Algorithmic Combinatorial Screen （MACS）を用いる。得られた候補カクテルに関しては、がん細胞増殖抑制能、抗炎症能に加え、正常細胞との比較試験によるがん細胞特異的作用で検証する。
次に、遺伝的にがん抑制遺伝子p53が失活している「リ・フラウメニ症候群」の保因者の先制医療研究として、p53失活がん細胞を用いて、p53の機能を代償する遺伝子群の発現を上昇させる食品成分の組み合わせの検証を行う。経口摂取可能なHDAC特異的阻害剤であるボリノスタットに加えて、上述のスクリーニングの結果より得られた『がん予防カクテル』との併用を検証する。上記同様にMACSも用いる。得られた候補カクテルに関しては、正常細胞との比較試験によるがん細胞特異的作用で検証する。並行して経口摂取可能な新規のHDAC特異的阻害剤の創製研究も行う。

研究成果

• [雑誌論文] The HDAC inhibitor OBP-801 suppresses the growth of myxofibrosarcoma cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawarazaki A, Horinaka M, Yasuda S, Kawashima H, Numajiri T, Sakai T.
  • 雑誌名: J BUON. 巻: 25 ページ: 464-471
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitor OBP-801 and amrubicin synergistically inhibit the growth of squamous cell lung carcinoma by inducing mitochondrial ASK1-dependent apoptosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chihara Y, Iizumi Y, Horinaka M, Watanabe M, Goi W, Morita M, Nishimoto E, Sowa Y, Yamada T, Takayama K, Sakai T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 56 ページ: 848-856
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.4969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ONO-7475, a novel AXL inhibitor, suppresses the adaptive resistance to initial EGFR-TKI treatment in EGFR-mutated non-small lung cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okura N, Nishioka N, Yamada T, Taniguchi H, Tanimura K, Katayama Y, Yoshimura A, Watanabe S, Kikuchi T, Shiotsu S, Kitazaki T, Nishiyama A, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Uehara H, Horinaka M, Sakai T, Tanaka K, Kozaki R, Yano S, Takayama K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 26 ページ: 2244-2256
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of gamma-mangostin from Garcinia mangostana as a potent and selective natural SIRT2 inhibitor (2020)
  • 著者名/発表者名: Yeong KY, Khaw KY, Takahashi Y, Itoh Y, Murugaiyah V, Suzuki T.
  • 雑誌名: Bioorg Chem. 巻: 94 ページ: 103403～103403
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2019.103403
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LSD1-mediated repression of GFI1 super-enhancer plays an essential role in erythroleukemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi G, Kawahara M, Yamamoto R, Hishizawa M, Kito K, Suzuki T, Takaori-Kondo A, Andoh A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 34 ページ: 746-758
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0614-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic-pathway-oriented screening targeting S-adenosyl-l-methionine reveals the epigenetic remodeling activities of naturally occurring catechols. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogihara S, Komatsu T, Itoh Y, Miyake Y, Suzuki T, Yanagi K, Kimura Y, Ueno T, Hanaoka K, Kojima H, Okabe T, Nagano T, Urano Y.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc. 巻: 8 ページ: 21-26
  • DOI: 10.1021/jacs.9b08698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulforaphane enhances apoptosis induced by Lactobacillus pentosus strain S-PT84 via the TNFα pathway in human colon cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Horinaka M, Sakai T.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 18 ページ: 4253-4261
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10739
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of physical fitness on colorectal tumor development in patients with familial adenomatous polyposis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Ishikawa H, Sakai T, Ayabe M, Wakabayashi K, Mutoh M, Matsuura N
  • 雑誌名: Medicine 巻: 98 ページ: e17076～e17076
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000017076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cycloartenyl ferulate and β-sitosteryl ferulate - steryl ferulates of γ-oryzanol - suppress intracellular reactive oxygen species in cell-based system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sowa Y, Hashimoto H, Nakagami T, Tsuno T, Sakai T.
  • 雑誌名: J Oleo Sci. 巻: 68 ページ: 765-768
  • DOI: 10.5650/jos.ess19054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of mesalazine in familial adenomatous polyposis: clinical report of reduction of polyp size in patients with ulcerative colitis, and safety examination in familial adenomatous polyposis patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Mutoh M, Abe T, Nakajima T, Takeuchi Y, Ezoe Y, Wakabayashi K, Doyama H, Sakai T.
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 104 ページ: 51-56
  • DOI: 10.1159/000500226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in the RAS pathway as potential precision medicine targets in treatment of rhabdomyosarcoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa N, Kikuchi K, Yagyu S, Miyachi M, Iehara T, Tajiri T, Sakai T, Hosoi H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 512 ページ: 524-530
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of diketopiperazine-containing 2-anilinobenzamides as potent sirtuin 2 (SIRT2)-selective inhibitors targeting the "selectivity pocket", substrate-binding site, and NAD+-binding site. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mellini P, Itoh Y, Elboray EE, Tsumoto H, Li Y, Suzuki M, Takahashi Y, Tojo T, Kurohara T, Miyake Y, Miura Y, Kitao Y, Kotoku M, Iida T, Suzuki T.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 62 ページ: 5844-5862
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00255
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide ChIP-seq data with a transcriptome analysis reveals the groups of genes regulated by histone demethylase LSD1 inhibition in esophageal squamous cell carcinoma cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino I, Takahashi M, Akutsu Y, Murakami K, Matsumoto Y, Suito H, Sekino N, Komatsu A, Iida K, Suzuki T, Inoue I, Ishige F, Iwatate Y, Matsubara H.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 18 ページ: 872-881
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early sirtuin 2 inhibition prevents age-related cognitive decline in a senescence-accelerated mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Diaz-Perdigon T, Belloch FB, Ricobaraza A, Elboray EE, Suzuki T, Tordera RM, Puerta E.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 45 ページ: 347-357
  • DOI: 10.1038/s41386-019-0503-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Possible contribution of inflammation-associated hypoxia to increased K2P5.1 K+ channel expression in CD4+ T cells of the mouse model for inflammatory bowel disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Kito H, Tanaka R, Kajikuri J, Tanaka S, Elboray Elghareeb E., Suzuki T, Ohya S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 ページ: 38～38
  • DOI: 10.3390/ijms21010038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ファースト/ベスト・イン・クラスのMEK阻害剤トラメチニブ（商品目メキニスト） -その発見に至った経緯- (2020)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: 第5回橋渡し研究戦略的推進プログラム シンポジウム
• [学会発表] 「先制医療」の時代における日本衛生学会の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: 第90回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] ファースト・イン・クラスかつベスト・イン・クラスのMEK阻害剤トラメチニブ： 過去、現在、未来 (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] ファースト・イン・クラスのMEK阻害剤トラメチニブなどの創薬から学んだこと-我が国の産学連携研究のあり方への提言 (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: medU-net年次総会・シンポジウム
• [学会発表] がん抑制遺伝子RBを萃点として捉えた、新しいがんの予防法、診断法、治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 国立健康・栄養研究所 健栄研セミナー
• [学会発表] RBを萃点として捉えた新規がん治療法・予防法の開発 -first/best-in-classのMEK阻害剤トラメチニブ及びがん予防ジュースの開発の現状- (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: 国立がん研究センター セミナー
• [学会発表] ファースト/ベスト・イン・クラスMEK阻害剤トラメチニブ（商品名メキニスト）等の創薬経験から (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 分子標的癌予防医学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: ルイ・パストゥール医学研究センター 2019年度バイオ・ソサエティ医学入門講座
• [学会発表] 京都府立医大発の画期的抗がん剤 -その歴史と現状- (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: 第13回府民公開講座
• [学会発表] 耐久高校での夢～画期的抗がん剤開発の実現 (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: 令和元年度関西耐久会 特別講演
• [学会発表] アカデミアと企業の相互理解の難しさ (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: 第10回スクリーニング学研究会
• [学会発表] ファースト・イン・クラスのMEK 阻害剤トラメチニブの発見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井 敏行
  • 学会等名: 第3回 薬学トップランナー研究講演会
• [図書] Precision Medicine 2020年4月号 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野寿子、酒井敏行
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 北隆館
  • ISBN: 17791-04