「先制医療」の時代に向けた実践的テーラーメイドがん予防

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01079
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20186993)
• 研究分担者: 安田 周祐 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10643398) ; 堀中 真野 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80512037) ; 鈴木 孝禎 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (90372838)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 先制医療 / テーラーメイドがん予防 / がん体質診断 / リ・フラウメニ症候群 / 家族性大腸腺腫症

研究実績の概要

近年、個別に疾患のリスクを遺伝子診断し、個々が発症する前に予防介入を行う「先制医療」が、国策としても極めて重要であることが叫ばれ始めた。研究代表者らは、約25年も前から、がんのハイリスク集団に対するテーラーメイド予防研究を行ってきた。本研究課題では、「家族性大腸腺腫症」と「リ・フラウメニ症候群」の未発症変異保有者の発がんリスクの軽減を目標に、今までの実績を基に、その集大成として、実際にがんの先制医療を可能とする基礎的研究を完成させたい。
まず、発がん抑制に重要ながん抑制遺伝子であるRBに着目し、RB活性化作用、抗炎症作用を有する食品成分の文献調査を行った。遺伝的にがん抑制遺伝子APCが失活している「家族性大腸腺腫症」の未発症変異保有者に対する先制医療研究として、文献調査で選定してきた食品成分、すなわち「がん予防カクテル候補成分」を、APC遺伝子に変異を有するヒト大腸がん細胞株SW480に投与し、細胞の増殖抑制効果を測定し、その情報を収集してきた。
令和3年度は、新たな「がん予防カクテル候補成分」の細胞増殖抑制効果を継続して検証しつつ、MEK阻害剤トラメチニブと、これら候補成分の併用効果の検証試験を行った。トラメチニブは、がん細胞の異常増殖に寄与するMEKの機能を阻害することで、がん細胞内の増殖シグナルを強力に抑制することができる画期的分子標的薬であり、本研究課題の研究代表者が製薬企業との共同研究により見出し、上市に至った薬剤である。トラメチニブ単剤投与に対し、上記「がん予防カクテル候補成分」とトラメチニブとの組み合わせによる相乗効果について検証を行った。その結果、トラメチニブの併用時に細胞周期停止増強効果、アポトーシス誘導増強化を有する複数の化合物を見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度から進めている『がん予防カクテル』の候補成分から、MEK阻害剤トラメチニブとの併用により相乗的にヒト大腸がん細胞SW480の増殖抑制効果を示す複数の化合物を見出すことができた。現在、トラメチニブとこれらの化合物の併用により認められる増殖抑制効果の機序について解析を進めている。一方、食品成分以外の薬剤も検討した結果、がん予防効果が知られているアスピリンがRPS5に結合することによりトラメチニブの効果を増強させることを見いだした（Watanabe M et al., PNAS Nexus, in the press）。したがって、当初の予定通り、計画は順調に進行している。

今後の研究の推進方策

APC失活ヒト大腸がん細胞SW480を用いて、MEK阻害剤トラメチニブと、スクリーニングで得られた『がん予防カクテル』候補成分との併用効果に関して、がん細胞増殖抑制能、細胞周期停止能、細胞死誘導能、抗炎症能等の評価やその機序について明らかにしていく。さらに、正常細胞との比較試験によるがん細胞特異的作用も検証する。
次に、遺伝的にがん抑制遺伝子p53が失活している「リ・フラウメニ症候群」の未発症変異保有者に対する先制医療研究として、p53失活がん細胞を用いて、p53の機能を代償する遺伝子群の発現を上昇させる食品成分の組み合わせの検証を行う。経口摂取可能なHDAC特異的阻害剤であるボリノスタットに加えて、上述のスクリーニングの結果より得られた『がん予防カクテル』との併用を検証する。得られた候補カクテルに関しては、正常細胞との比較試験によるがん細胞特異的作用で検証する。並行して経口摂取可能な新規のHDAC特異的阻害剤の創製研究も行う。

研究成果

• [雑誌論文] Heterogeneity among tumors with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors harboring EGFR‐T790M mutation in non‐small cell lung cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Katayama Y, Yamada T, Tokuda S, Okura N, Nishioka N, Morimoto K, Tanimura K, Morimoto Y, Iwasaku M, Horinaka M, Sakai T, Kita K, Yano S, Takayama K
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 11 ページ: 944～955
  • DOI: 10.1002/cam4.4504
  • 査読あり
• [雑誌論文] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K
  • 雑誌名: npj Precision Oncology 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00250-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oridonin inhibits SASP by blocking p38 and NF-κB pathways in senescent cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Horinaka M, Iizumi Y, Goi W, Sukeno M, Sakai T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 590 ページ: 55～62
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.098
  • 査読あり
• [雑誌論文] A chemoproteoinformatics approach demonstrates that aspirin increases sensitivity to MEK inhibition by directly binding to RPS5 (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Boku S, Kobayashi K, Kurumida Y, Sukeno M, Masuda M, Mizushima K, Kato C, Iizumi Y, Hirota K, Naito Y, Mutoh M, Kameda T, Sakai T
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sodium salicylate and 5-aminosalicylic acid synergistically inhibit the growth of human colon cancer cells and mouse intestinal polyp-derived cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Takakura H, Horinaka M, Imai A, Aono Y, Nakao T, Miyamoto S, Iizumi Y, Watanabe M, Narita T, Ishikawa H, Mutoh M, Sakai T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 巻: 70 ページ: 93～102
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] The rationale for the dual-targeting therapy for RSK2 and AKT in multiple myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Isa R, Horinaka M, Tsukamoto T, Mizuhara K, Fujibayashi Y, Taminishi-Katsuragawa Y, Okamoto H, Yasuda S, Kawaji-Kanayama Y, Matsumura-Kimoto Y, Mizutani S, Shimura Y, Taniwaki M, Sakai T, Kuroda J
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 ページ: 2919～2919
  • DOI: 10.3390/ijms23062919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand is a novel transcriptional target of runt-related transcription factor 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamasaki K, Tadagaki K, Kuwahara Y, Matsumoto A, Sofovic A, Kondo N, Sakai T, Okuda T
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 60 ページ: -
  • DOI: 10.3892/ijo.2021.5296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel RAF/MEK inhibitor CH5126766/VS‐6766 has efficacy in combination with eribulin for the treatment of triple‐negative breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Horinaka M, Sukeno M, Morita M, Yasuda S, Nishimoto E, Konishi E, Sakai T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 4166～4175
  • DOI: 10.1111/cas.15071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of c-Jun N-terminal kinase signaling increased apoptosis and prevented the emergence of ALK-TKI-tolerant cells in ALK-rearranged non-small cell lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Yamada T, Horinaka M, Katayama Y, Fukui S, Morimoto K, Nakano T, Tokuda S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Yoneda K, Yano S, Sakai T, Takayama K
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 522 ページ: 119～128
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.09.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] The combination of cigarette smoking and alcohol consumption synergistically increases reactive carbonyl species in human male plasma (2021)
  • 著者名/発表者名: Mure K, Tomono S, Mure M, Horinaka M, Mutoh M, Sakai T, Ishikawa H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 9043～9043
  • DOI: 10.3390/ijms22169043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemoprevention with low-dose aspirin, mesalazine, or both in patients with familial adenomatous polyposis without previous colectomy (J-FAPP Study IV): a multicentre, double-blind, randomised, two-by-two factorial design trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Mutoh M, Sato Y, Doyama H, Tajika M, Tanaka S, Horimatsu T, Takeuchi Y, Kashida H, Tashiro J, Ezoe Y, Nakajima T, Ikematsu H, Hori S, Suzuki S, Otani T, Takayama T, Ohda Y, Mure K, Wakabayashi K, Sakai T
  • 雑誌名: The Lancet Gastroenterology & Hepatology 巻: 6 ページ: 474～481
  • DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00018-2
  • 査読あり
• [学会発表] 延命草成分オリドニンはp38とNF-κBを介して老化関連分泌現象を阻害する (2022)
  • 著者名/発表者名: 安田周祐, 堀中真野, 飯泉陽介, 後居和佳奈, 助野真美子, 酒井敏行
  • 学会等名: 第21回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] EGFR-T790M変異陽性肺がんの生物学的特徴に関する基礎的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 片山勇輝, 西岡直哉, 大倉直子, 森本健司, 谷村恵子, 堀中真野, 酒井敏行, 矢野聖二, 山田忠明
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] シスチン・グルタミン酸トランスポーターxCTの阻害はROS依存的にvorinostatの感受性を増強する (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邉元樹, 朴将源, 酒井敏行
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] アカデミア発新薬の上市を目指した企業への導出の実際 (2021)
  • 著者名/発表者名: 酒井敏行
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ALK肺癌におけるALKとHER3の共阻害による新たな治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷村恵子, 山田忠明, 米田和恵, 堀中真野, 酒井敏行, 上原久典, 矢野聖二, 片山量平
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PIK3CA変異大腸癌細胞においてグルタミン代謝阻害がアスピリンに対する感受性を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 朴将源, 渡邉元樹, 飯塚まひろ, 曽和義広, 増田光治, 飯泉陽介, 成田匠, 佐竹悠良, 酒井敏行, 武藤倫弘
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [産業財産権] ＲＢ活性化食品組成物 (2022)
  • 発明者名: 酒井 敏行、堀中 真野、増田 光治
  • 権利者名: 京都府公立大学法人、築野食品工業株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-036535