「先制医療」の時代に向けた実践的テーラーメイドがん予防

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H01079
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20186993)
• 研究分担者: 安田 周祐 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10643398) ; 堀中 真野 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80512037) ; 鈴木 孝禎 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (90372838)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 先制医療 / テーラーメイドがん予防 / がん体質診断 / リ・フラウメニ症候群 / 家族性大腸腺腫症

研究実績の概要

近年、個別に疾患のリスクを遺伝子診断し、個々が発症する前に予防介入を行う「先制医療」が、国策としても極めて重要であることが叫ばれ始めた。研究代表者らは、約25年も前から、がんのハイリスク集団に対するテーラーメイド予防研究を行ってきた。本研究課題では、「家族性大腸腺腫症」と「リ・フラウメニ症候群」の未発症変異保有者の発がんリスクの軽減を目標に、今までの実績を基に、その集大成として、実際にがんの先制医療を可能とする基礎的研究を完成させたい。
まず、発がん抑制に重要ながん抑制遺伝子であるRBに着目し、RB活性化作用、抗炎症作用を有する食品成分の文献調査を行った。遺伝的にがん抑制遺伝子APCが失活している「家族性大腸腺腫症」の未発症変異保有者に対する先制医療研究として、文献調査で選定してきた食品成分、すなわち「がん予防カクテル候補成分」を、APC遺伝子に変異を有するヒト大腸がん細胞株SW480に投与し、細胞の増殖抑制効果を測定し、その情報を収集してきた。
新たな「がん予防カクテル候補成分」の細胞増殖抑制効果を継続して検証しつつ、MEK阻害剤トラメチニブと、これら候補成分の併用効果の検証試験を行った。トラメチニブは、がん細胞の異常増殖に寄与するMEKの機能を阻害することで、がん細胞内の増殖シグナルを強力に抑制することができる画期的分子標的薬であり、本研究課題の研究代表者が製薬企業との共同研究により見出し、上市に至った薬剤である。トラメチニブ単剤投与に対し、上記「がん予防カクテル候補成分」とトラメチニブとの組み合わせによる相乗効果について検証を行った。その結果、トラメチニブの併用時に細胞周期停止増強効果、アポトーシス誘導増強効果を有する複数の化合物を見出した。これらの化合物とトラメチニブとの併用効果において重要な働きを有する分子の探索を行い、複数の候補分子を見出している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

『がん予防カクテル』の候補成分から、MEK阻害剤トラメチニブとの併用により相乗的にヒト大腸がん細胞SW480の増殖抑制効果を示す複数の化合物を見出すことができた。現在、トラメチニブとこれらの化合物の併用により認められる細胞周期停止増強効果の機序について解析を進めており、いくつかの候補分子が見つかっている。また、トラメチニブとこれらの化合物の併用による細胞死増強効果に関する知見も明らかにしつつあるが、全体的には当初の予定よりやや遅れている。

今後の研究の推進方策

APC失活ヒト大腸がん細胞SW480を用いて、MEK阻害剤トラメチニブと、スクリーニングで得られた『がん予防カクテル』候補成分との併用効果に関して、がん細胞増殖抑制能、細胞周期停止能、細胞死誘導能、抗炎症能等の評価やその機序について明らかにしていく。SW480以外のAPC失活ヒト大腸がん細胞に対する併用効果についても調査を進める。機序が明らかになれば、家族性大腸腺腫症モデルマウスであるAPCminマウスを用いて腸腫瘍の発生抑制効果を検討する。さらに、正常細胞との比較試験によるがん細胞特異的作用も検証する。
次に、遺伝的にがん抑制遺伝子p53が失活している「リ・フラウメニ症候群」の未発症変異保有者に対する先制医療研究として、p53失活がん細胞を用いて、p53の機能を代償する遺伝子群の発現を上昇させる食品成分の組み合わせの検証を行う。経口摂取可能なHDAC特異的阻害剤であるボリノスタットに加えて、上述のスクリーニングの結果より得られた『がん予防カクテル』との併用を検証する。得られた候補カクテルに関しては、正常細胞との比較試験によるがん細胞特異的作用の有無を検証する。並行して経口摂取可能な新規のHDAC特異的阻害剤の創製研究も行う。

研究成果

• [雑誌論文] Adaptive resistance to lorlatinib via EGFR signaling in ALK-rearranged lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Katayama Y, Yamada T, Tanimura K, Tokuda S, Morimoto K, Hirai S, Matsui Y, Nakamura R, Ishida M, Kawachi H, Yoneda K, Hosoya K, Tsuji T, Ozasa H, Yoshimura A, Iwasaku M, Kim YH, Horinaka M, Sakai T, Utsumi T, Shiotsu S, Takeda T, Katayama R, Takayama K
  • 雑誌名: npj Precision Oncology 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41698-023-00350-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A chemoproteoinformatics approach demonstrates that aspirin increases sensitivity to MEK inhibition by directly binding to RPS5 (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Boku S, Kobayashi K, Kurumida Y, Sukeno M, Masuda M, Mizushima K, Kato C, Iizumi Y, Hirota K, Naito Y, Mutoh M, Kameda T, Sakai T
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 1 ページ: -
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgac059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of low-dose aspirin in colorectal cancer risk prevention is dependent on ADH1B and ALDH2 genotype in Japanese familial adenomatous polyposis patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Mure K, Ishikawa H, Mutoh M, Horinaka M, Otani T, Suzuki S, Wakabayashi K, Sakai T, J-FAPP Study IV group
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 2(6) ページ: 483-488
  • DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stabilization of CDK6 by ribosomal protein uS7, a target protein of the natural product fucoxanthinol (2022)
  • 著者名/発表者名: Iizumi Y, Sowa Y, Goi W, Aono Y, Watanabe M, Kurumida Y, Kameda T, Akaji K, Kitagawa M, Sakai T
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03522-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Citrus limonL.-derived nanovesicles show an inhibitory effect on cell growth in p53-inactivated colorectal cancer cells via the micropinocytosis pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Takakura H, Nakao T, Narita T, Horinaka M, Nakao-Ise Y, Yamamoto T, Iizumi Y, Watanabe M, Sowa Y, Oda K, Mori N, Sakai T, Mutoh M
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10(6) ページ: -
  • DOI: 10.3390/biomedicines10061352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] “RB-reactivator screening” as a novel cell-based assay for discoveries of molecular targeting agents including the first-in-class MEK inhibitor trametinib (trade name: Mekinist) (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai T
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 236 ページ: 1082-1088
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2022.108234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-cell-selective targeting by arylcyclopropylamine-vorinostat conjugates (2022)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Itoh Y, Kurohara T, Singh R, Elboray EE, Hu C, Zamani F, Mukherjee A, Takada Y, Yamashita Y, Morita M, Horinaka M, Sowa Y, Masuda M, Sakai T, Suzuki T
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 13 ページ: 1568-1573
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00126
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Salicylic acid directly binds to ribosomal protein S3 and suppresses CDK4 expression in colorectal cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Horinaka M, Aono Y, Iizumi Y, Takakura H, Ono H, Yasuda S, Taniguchi K, Nishimoto E, Ishikawa H, Mutoh M, Sakai T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 628 ページ: 110-115
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.082
  • 査読あり
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるEGFRシグナル活性化を介したLorlatinibの初期治療抵抗性機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片山勇輝, 谷村恵子, 森本健司, 堀中真野, 酒井敏行, 山田忠明
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるJNK/c-Jun経路活性化を介したALK阻害薬抵抗性機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷村恵子, 堀中真野, 米田和恵, 矢野聖二, 酒井敏行, 山田忠明
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 延命草成分オリドニンはp38とNF-κBを介して老化関連分泌現象を阻害する (2022)
  • 著者名/発表者名: 安田周祐, 堀中真野, 飯泉陽介, 後居和佳奈, 助野真美子, 酒井敏行
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] サリチル酸はヒト大腸がん細胞のRPS3に結合し、CDK4発現抑制と細胞周期のG1期停止を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 今井綾香, 堀中真野, 青野裕一, 飯泉陽介, 高倉秀樹, 小野寿子, 谷口恵香, 安田周祐, 西幹栄美, 石川秀樹, 武藤倫弘, 酒井敏行
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] 新規がん予防標的GGCTは、がん細胞にHIF-1α発現を誘導して好気的解糖を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷口恵香, 影山進, 茂山千愛美, 安藤翔太, 飯居宏美, 芦原英司, 堀中真野, 酒井敏行, 窪田成寿, 河内明宏, 中田晋
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] RB活性化果実飲料の発見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田光治, 堀中真野, 安田周祐, 森田美枝, 西幹栄美, 石川秀樹, 武藤倫弘, 酒井敏行
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるEGFRシグナル活性化を介したロルラチニブ初期治療抵抗性の解明とその克服 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片山勇輝, 谷村恵子, 森本健司, 堀中真野, 酒井敏行, 小笹裕晃, 山田忠明
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 多発性骨髄腫に対するRSK2、AKT二重阻害療法開発の理論的基盤 (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒田純也, 塚本拓, 堀中真野, 酒井敏行
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [産業財産権] ＲＢ活性化食品組成物 (2022)
  • 発明者名: 酒井 敏行、堀中 真野、増田 光治
  • 権利者名: 京都府公立大学法人、築野食品工業株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-036535