研究課題
近年、個別に疾患リスクを遺伝子診断し、発症する前に予防介入を行う「先制医療」が、国策としても極めて重要であることが叫ばれ始めた。研究代表者らは、約25年も前から、発がん抑制に重要ながん抑制遺伝子であるRBに着目し、がんのハイリスク集団に対するテーラーメイド予防研究を行ってきた。本研究課題では、「家族性大腸腺腫症」と「リ・フラウメニ症候群」の未発症変異保有者の発がんリスクの軽減を目標とする。今までの実績を基に、その集大成として、実際にがんの先制医療を可能とする基礎的研究を完成させたい。まず、RB活性化作用を有する食品成分について文献調査を行い、「がん予防カクテル候補成分」を選定した。遺伝的にがん抑制遺伝子APCが失活している「家族性大腸腺腫症」の未発症変異保有者に対する先制医療研究として、APC遺伝子に変異を有するヒト大腸がん細胞株SW480に「がん予防カクテル候補成分」を投与し、細胞増殖抑制効果を指標に、さらに候補を選定した。これらの候補成分とMEK阻害剤トラメチニブの併用試験を行い、SW480細胞に対する増殖抑制効果を増強させる組み合わせを探索した。トラメチニブは、がん細胞の異常増殖に寄与するMEKの機能を阻害することで、がん細胞内の増殖シグナルを強力に抑制することができる画期的分子標的薬であり、本研究課題の研究代表者が製薬企業との共同研究により見出し、上市に至った薬剤である。上記併用試験の結果、細胞周期停止増強効果、細胞死誘導増強効果を有する複数の化合物を見出した。さらなる解析の結果、この細胞死は活性酸素の蓄積によるものであり、一部はカスパーゼ依存性のアポトーシスであることが確認できた。また、APC遺伝子に変異を持つ、複数のヒト大腸がん細胞株でも、候補成分とトラメチニブとの併用効果が認められており、この組み合わせに普遍的な効果が期待できることが示唆された。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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