てんかんの根治を目的としたけいれん準備性の定量法開発とその応用

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03550
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 竹内 雄一 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (70588384)
• 研究分担者: 大澤 匡弘 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (80369173)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: てんかん / 脳波 / 発作感受性 / バイオマーカー / 機械学習

研究実績の概要

てんかんは何らかの原因で脳内に発作感受性/けいれん準備性（発作の起こしやすさ）が形成されて、発作を繰り返し生じる病態である。てんかん根治のためには、発作感受性を客観的に評価し、低減・消去する手法を開発する必要がある。しかしこれまで発作感受性の定量法の欠如が根治療法の研究開発を妨げてきた。そこで本研究では、大規模脳活動記録から発作感受性を説明する脳活動パターンを情報学的手法で抽出・同定して発作感受性の程度を定量化する技術を開発すること、および同定した脳活動パターンの解析とその定量法を用いて発作感受性を低減・消去する手法を創出することを目的とした。
令和３年度までに発作感受性脳活動パターンの抽出・モデル化に成功していた。当該成果を受け、令和４年度はさらに以下の項目を達成した。
1. 発作感受性を低減する脳深部刺激法の開発：発作感受性脳活動パターンが乏しい脳状態をトリガーにした報酬系脳領域刺激で発作感受性が低い脳状態を強化することで、発作感受性を低減するてんかん根治療法の開発を目指した。まず前年度までに見出した発作感受性を説明する脳活動パターンを実時間検出するアルゴリズムを確立した。次に報酬系脳領域に刺激電極を刺入し、条件付け場所嗜好性試験により、当該脳部位の電気刺激によるオペラント条件付けの成立を確認した。
2. 新しい経頭蓋脳刺激法の開発：経頭蓋集束超音波刺激法は経頭蓋集束電気刺激法に比べて空間解像度および深部到達性が高い。そこで自由行動ラットの頭蓋骨に慢性留置可能な小型超音波トランスデューサーを作製した。
3. 臨床研究：難治性てんかん患者を対象にした閉ループ経頭蓋集束電気刺激法の臨床研究をハンガリーにおいて実施した。検討を行った5人全ての患者において閉ループ経頭蓋集束電気刺激法による顕著な発作制御効果を認めた。重篤な有害事象は認められなかった。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] セゲド大学(ハンガリー)
  • 国名: ハンガリー
  • 外国機関名: セゲド大学
• [国際共同研究] ニューヨーク大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ニューヨーク大学
• [雑誌論文] Reinstating olfactory bulb derived limbic gamma oscillations alleviates depression-like behavioral deficits in rodents (2023)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Takeuchi Y, Wang J, Gellert L, Barcsai L, Pedraza LK, Nagy AJ, Kozak G, Nakai S, Kato S, Kobayashi K, Ohsawa M, Horvath G, Kekesi G, Lorincz ML, Devinsky O, Buzsaki G, Berenyi A
  • 雑誌名: Neuron 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2023.04.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Time-targeted stimulation of the bran rewarding system as a novel brain disorder treatment (2023)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Takeuchi Y
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 49 ページ: 154-156
• [雑誌論文] Editorial: Oscillotherapeutics - Toward real-time control of pathological oscillations in the brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Li Q, Kawano T, Nagai J, Mima T
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: 16 ページ: 1021616
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2022.1021616
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Closed-loop brain stimulation to reduce pathologic fear (2022)
  • 著者名/発表者名: Sierra RO, Pedraza LK, Barcsai L, Peijin A, Kozak G, Takeuchi Y, Lorincz ML, Devinsky O, Buzsaki G, Berenyi A
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: 501314
  • DOI: 10.1101/2022.07.24.501314
  • オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Bidirectional GABAergic and cholinergic modulation of delta-band activities in a hippocampal-like circuit in silico (2023)
  • 著者名/発表者名: Itagaki K, Minami M, Takeuchi Y
  • 学会等名: The 100th Anniversary Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
• [学会発表] Transcranial sonoporation technology for non-invasive gene transfection to neurons in the cerebral cortex (2023)
  • 著者名/発表者名: Mimura T, Chan M, Minami M, Takeuchi Y
  • 学会等名: The 143rd Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
• [学会発表] Controlling pathologic fear expression through closed-loop brain stimulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Sierra RO, Pedraza LK, Barcsai L, Peijin A, Kozak G, Takeuchi Y, Lorincz M, Berenyi A
  • 学会等名: The 52nd SfN Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Reinstating olfactory bulb derived limbic gamma oscillations alleviates depression-like behavioral deficits in rodents (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Takeuchi Y, Wang J, Barcsai L, Pedraza KL, Kozak G, Nakai S, Kato S, Kobayashi K, Ohsawa M, Lorincz ML, Devinsky O, Buzsaki G, Berenyi A
  • 学会等名: The 52nd SfN Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A neural basis of decision-making under conflicting predictions of reward and punishment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Chan M, Li Q, Pedraza L, Sierra R, Minami M, Berenyi A, Takeuchi Y
  • 学会等名: The 52nd SfN Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Initial evidence, safety and feasibility of Intersectional Short Pulse stimulation, a novel spatio-temporally focused closed-loop neuromodulation for drug resistant focal epilepsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Chadaide Z, Fabo D, Barcsai L, Pejin A, Foldi T, Furuglyas K, Somogyvari Z, Gyurkovics T, Nadasdi M, Rafi P, Kamondi A, Buzsaki G, Devinsky O, Eross LG, Berenyi A
  • 学会等名: The 52nd SfN Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A neural basis of decision-making under conflicting predictions of reward and punishment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Chan M, Li Q, Pedraza L, Sierra R, Berenyi A, Minami M, Takeuchi Y
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Decoding and quantification of seizure susceptibility with cross-regional oscillatory brain activity patterns in a rat model of temporal lobe epilepsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Li Q, Berenyi A, Minami M
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Reduced operant task engagement and altered neural oscillations in a triple-hit rat model of schizophrenia (2022)
  • 著者名/発表者名: Chan M, Li Q, Horvath G, Berenyi A, Minami M, Takeuchi Y
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Closed-loop control of neurological and psychiatric disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y
  • 学会等名: BPCNPNPPP4
  • 招待講演
• [図書] Oscillotherapeutics - Toward Real-Time Control of Pathological Oscillations in the Brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Kawano T, Li Q, Mima T, Nagai J
  • 総ページ数: 109
  • 出版者: Lausanne: Frontiers Media SA.
  • ISBN: 978-2-88976-458-7
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/ytake/
• [備考] 個人ウェブサイト
  • URL: https://ytake.org/
• [備考] 研究グループウェブサイト
  • URL: https://ytakelab.notion.site/Takeuchi-lab-e8b576adbca245e3b633705c65abce80