細胞膜・血液脳関門通過型Aβオリゴマーマイクロ抗体による新規PET画像診断の創出

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03566
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 松原 悦朗 大分大学, 医学部, 教授 (70219468)
• 研究分担者: 佐々木 崇了 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (10461253) ; 藪内 健一 大分大学, 医学部, 助教 (10763807) ; 松浦 栄次 岡山大学, 中性子医療研究センター, 教授 (20181688)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: PET画像

研究実績の概要

Aβオリゴマーはシナプス毒性を持ち、アルツハイマー病（AD）における記憶障害発症分子基盤と考えられている。すでにAβオリゴマー特異的抗体を作成することで、ADモデルマウス(Tg2576)で一旦発症した記憶障害の回復効果及び記憶障害発症予防効果、さらに抗体投与マウスでのシナプス保護効果を報告してきた。本研究ではこのAβオリゴマーを標的とする治療抗体の最大の弱点である血液脳関門通過性の克服を図る。この目的のために作成した最小フラグメント化分子による前臨床試験で、すでにTg2576では記憶障害発症予防効果を確認している。本研究ではこの分子をプローブ化して細胞内外に局在する脳内Aβオリゴマーをリアルタイムで可視化する新規画像バイオマーカーを創出する。診断と治療に同一効能薬剤を用いることで、現行のPETイメージングでは見逃されている真の予防介入が必要なADリスク対象を漏れなく選別し、個別化標的医療へと進化・変貌させたADの二次予防医療実現を目指す。
現在までに、血液脳関門・血液脳脊髄液関門通過型の取得分子での前臨床試験を、ヒト病態を忠実に反映するADモデルマウス（APP-NL-F-G KI、APPノックインマウス）で施行し、経鼻投与での先制医療効果を確認している。
一方で、この血液脳関門・血液脳脊髄液関門通過型の取得分子のPETプローブ化を進めてきた。残念ながらこれまでのところ、小分子由来でのジルコニウム標識後の精製が難しいため、ADモデルマウスでのPET画像イメージングには至っていないが、免疫組織学的な病理診断でその整合性は確認済みである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

経鼻投与でのアルツハイマー病モデルマウス（APP-NL-F-G KI）における前臨床試験を終了し、その臨床治療効果を確認した。
一方、PET画像診断に向けては、当該分子のジルコニウム標識の基礎的検討を進めたが、プローブ精製が困難な問題に直面している。

今後の研究の推進方策

PETプローブ精製を完了し、PET画像イメージング取得を達成する。

研究成果

• [雑誌論文] A Japanese Multicenter Study on PET and Other Biomarkers for Subjects with Potential Preclinical and Prodromal Alzheimer's Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Senda M, Ishii K, Ito K, Ikeuchi T, Matsuda H, Iwatsubo T, Iwata A, Ihara R, Suzuki K, Kasuga K, Ikari Y, Niimi Y, Arai H, Tamaoka A, Arahata Y, Itoh Y, Tachibana H, Ichimiya Y, Washizuka S, Odawara T, Ishii K, Ono K, Yokota T, Nakanishi A, Matsubara E, Mori H, Shimada H.
  • 雑誌名: J Prev Alzheimers Dis 巻: 8 ページ: 495-502
  • DOI: 10.14283/jpad.2021.37.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Serum Biomarkers of Neurovascular Unit Associated with Cortical Amyloid Deposition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aso Y, Kimura N, Matsubara E.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 84 ページ: 905-914
  • DOI: 10.3233/JAD-215135.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between Cerebrospinal Fluid Matrix Metalloproteinases Levels and Brain Amyloid Deposition in Mild Cognitive Impairment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Kimura N, Aso Y, Yabuuchi K, Aikawa M, Matsubara E.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 11 ページ: 1496
  • DOI: 10.3390/biom11101496.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Benton Visual Retention Test Scores and PET Imaging in Elderly Adults. (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Kimura N, Sasaki Y, Eguchi A, Matsubara E.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res 巻: 18 ページ: 900-907
  • DOI: 10.2174/1567205018666211207094121.
  • 査読あり / オープンアクセス