| 研究課題/領域番号 |
19H03745
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
新谷 康 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90572983)
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| 研究分担者 |
南 正人 大阪大学, 医学部附属病院, 特任教授(常勤) (10240847)
大瀬 尚子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10570559)
舟木 壮一郎 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (50464251)
狩野 孝 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70528455)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 肺癌 / 癌周囲微小環境 / 腫瘍免疫 / 癌関連線維芽細胞 / 上皮間葉移行 |
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| 研究実績の概要 |
我々は、肺癌周囲微小環境における癌関連線維芽細胞(CAF)が、TGF-βやIL-6を中心としたサイトカインによって、上皮間葉移行（EMT）経路を介して癌細胞の悪性化・癌幹細胞様形質獲得に関与することを報告した。さらに、近年はCAFによる免疫抑制ネットワークの形成が注目されており、CAFが癌腫および抗腫瘍免疫応答へ及ぼす影響を明らかにし、CAFを標的とした新たな肺癌治療を考案することを目的に本研究を計画した。
肺切除標本から初代培養によって肺癌組織中の間質細胞（CAF）を採取し、癌進展に関わる遺伝子発現、蛋白発現を解析したところ、線維化にも関係する因子として、Periostinを新たに同定し、肺切除標本における免疫染色や細胞実験から、Periostinは癌細胞の増殖能に関与していることを明らかにした。さらに、抗線維化剤であるPirfenidoneによってCAFの活性化を抑制した場合、CAFのPeriostin発現が低下し、癌細胞でのEMT誘導が抑制された。CAFを標的とした治療を開発する上でPeriostinが鍵分子になる可能性が示唆された。
一方で、肺癌切除標本の免疫組織染色や初代培養したCAFをフローサイトメトリーで解析したところ、CAFが不均一な集団であることを見出し、集団ごとに癌細胞におけるEMT誘導や免疫細胞の細胞障害活性に与える影響が異なる可能性が示唆された。癌進展に伴う周囲微小環境内でのCAF集団の再構築に着目し、集団ごとに特異的な発現分子を同定することで、腫瘍悪性化および免疫抑制ネットワークを抑制する戦略を開発することが可能であると考えられる。
薬剤耐性を生じやすい癌細胞に比較してCAFを標的とした癌治療では治療抵抗性を生じにくいと予測され、CAFを効率よく制御する薬剤を引き続き探索していく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の予定通り、当科で蓄積した肺癌ヒト切除検体を用いて、各種CAFマーカー及び癌細胞のEMTマーカー、腫瘍浸潤性免疫細胞マーカーを免疫組織染色により評価し、予後を含めた臨床情報との相関を解析した。さらに、PeriostinがCAFと癌細胞とのクロストークを媒介する中心的な役割を担うことから、Periostinの発現制御を行ったCAFや受容体を抑制した癌細胞を構築し、T細胞障害活性に与える影響を評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度は以下の解析を予定している。
・肺癌周囲微小環境内でのCAF集団の再構築を評価するために、新鮮凍結肺癌切除標本より、各種CAFマーカーを用いてフローサイトメトリーによる細胞分離を行い、癌細胞や免疫細胞との共培養によってCAF集団別の細胞レベルでの機能を評価する。
・抗線維化剤、マルチキナーゼ阻害剤を中心に、CAFを効率よく制御する薬剤を同定し、CAFによる免疫抑制ネットワーク形成に対する影響を明らかにする。さらに必要に応じて、ドラッグ・リポジショニング化合物ライブラリー(Prestwick chemical社)を用いて、CAF活性の抑制変化を解析する。
・CAF集団別に薬剤効果を評価し、腫瘍悪性化、免疫抑制に関わるCAF集団特異的な薬剤治療を考案する。とくにPeriostinのスプライシング・バリアントに着目し、CAF集団ごとの発現量を解析し、バリアントを標的とした抗体治療の開発の可能性を探索する。
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