三次元構造制御を鍵とした分子設計に基づく機能性ペプチドの開発

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19K06965
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 渡邉 瑞貴 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (20507173)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ペプチド / フォルダマー / 三次元構造制御 / ヘリックス

研究成果の概要

本研究では細胞内タンパク質間相互作用を標的可能な新たなペプチド創薬方法論の確立を目指し、分子全体の三次元構造を制御することによって機能化したペプチドの創製に取り組んだ。具体的には、キラルシクロプロパンの構造特性を利用して配座を高度に制御した光学活性シクロプロパンδ-アミノ酸を鍵ユニットとした分子設計による(I)タンパク質間相互作用に重要なαヘリックス上の側鎖官能基の空間配置を模倣したペプチドフォルダマー、および、(II)配座制御によって高い細胞膜透過性を有した環状ペプチドの設計・合成・立体構造解析を実施した。溶液中および結晶中で同一の14-ヘリカル構造とるδ-ペプチドフォルダマーを創出した。

自由記述の分野

創薬化学

研究成果の学術的意義や社会的意義

ペプチドは新しい創薬モダリティとして注目されている。そのため、タンパク質間相互作用の制御を狙ったペプチドミメティクスの開発研究は盛んになされている。一方で、細胞内の相互作用を標的とした普遍的な方法論といえるものは未だにない。本研究は、細胞内タンパク質間相互作用に適用可能な一般性の高い新規ペプチドミメティクス開発方法論を提示・実践するものである。本研究の成果は、タンパク質間相互作用を標的としたペプチドミメティクス創薬の新たな基盤となりうる。