神経回路の新しい興奮性/抑制性バランス制御機構に着目した精神神経疾患治療薬の探索

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07065
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: E/Iバランス / MDGA1 / MDGA2 / 自閉スペクトラム症 / 統合失調症

研究実績の概要

精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。その分子病態の背景として神経への興奮性入力と抑制性入力のバランス（E/Iバランス）偏移が注目され、興奮性・抑制性両シナプス形成に中心的な役割を担っているニューレキシン-ニューロリギン系の解析が精力的におこなわれている。我々は、GPIアンカー型膜タンパク質MDGA1・MDGA2がニューレキシン-ニューロリギン相互作用をニューロリギンに対する直接結合により負に制御し
ており、その異常によりE/Iバランスがそれぞれ抑制側・興奮側に偏移することを明らかにし、報告している。本研究ではこうしたMDGAファミリー分子群によるE/Iバランス制御能に着目し、MDGAの欠失により各種精神神経疾患に通底する分子病態であるE/Iバランスが偏移した場合、どのような認知・行動異常が現れるかを解析し、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義を明らかにするとともに、こうした異常を改善する薬剤の探索による精神神経疾患創薬シーズの獲得を目的としている。本年度はMDGA1・MDGA2欠失マウスにおいて認められる自閉スペクトラム症様・統合失調症様の表現形を改善しうる既存薬のスクリーニングをすすめた結果、複数の有望な候補薬の同定に成功した。また、MDGA-ニューロリギン相互作用を人為的に操作できる薬剤の探索系の開発を進め、Alkaline Phosphatase融合タンパク質を用いた定量系を新たに開発し、その有用性の検討をおこなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MDGAファミリー欠失マウスの精神神経疾患モデルとしての有用性があらためて確認できたとともに、シナプス形成を人為的に制御できる薬物の探索系の開発が予定通りに進んだため。

今後の研究の推進方策

MDGA1・MDGA2欠失マウスにおいて認められる自閉スペクトラム症様・統合失調症様の表現形を改善しうる既存薬のスクリーニングをさらにすすめるとともに、改善が認められた薬剤の作用機序の解析を進める。また、新たに開発したMDGA-ニューロリギン相互作用定量系の改良と、その有用性の確認を進める。

次年度使用額が生じた理由

マウス交配の不調により一部の実験の延引を余儀なくされたため。

研究成果

• [国際共同研究] The University of British Columbia(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: The University of British Columbia
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cincinnati Children's Hospital
• [雑誌論文] MDGA1-deficiency attenuates prepulse inhibition with alterations of dopamine and serotonin metabolism: An ex vivo HPLC-ECD analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hossain MR, Jamal M, Tanoue Y, Ojima D, Takahashi H, Kubota T, Ansary TM, Ito A, Tanaka N, Kinoshita H, Kishimoto Y, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 巻: 716 ページ: 134677
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134677.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinal ganglion cell loss in kinesin-1 cargo Alcadein α deficient mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Hirooka K, Chiba Y, Ueno M, Ojima D, Hossain MR, Takahashi H, Yamamoto T, Kiuchi Y.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 11 ページ: 166
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2363-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decrease in p3-Alcβ37 and p3-Alcβ40, products of Alcadein β generated by γ-secretase cleavages, in aged monkeys and patients with Alzheimer's disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hata S, Omori C, Kimura A, Saito H, Kimura N, Gupta V, Pedrini S, Hone E, Chatterjee P, Taddei K, Kasuga K, Ikeuchi T, Waragai M, Nishimura M, Hu A, Nakaya T, Meijer L, Maeda M, Yamamoto T, Masters CL, Rowe CC, Ames D, Yamamoto K, Martins RN, Gandy S, Suzuki T
  • 雑誌名: Alzheimers Dement. TRCI. 巻: 5 ページ: 740-750
  • DOI: 10.1016/j.trci.2019.09.015.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGA1の欠失による精神神経疾患様行動異常と、これを抑止する薬剤の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 多田 篤史, 田之上 優，黒川 直弘，窪田 剛志，津島 希海，尾嶋 大喜，Razib Hossain，高橋 弘雄, 岸本 泰司, 山本 融
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Enhanced β- and β’-cleavages of APP in Alcadein α knockout mouse brain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Suzuki, Naoya Goto, Haruka Saito, Saori Hata, Tohru Yamamoto
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGAファミリー分子群の欠失が引き起こすE/Iバランス偏移がもたらす認知・行動異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本 融，尾嶋 大喜，Razib Hossain，多田 篤史, 黒川 直弘, 長澤 研, 琢磨 和晃, 中井 雄規，高橋 弘雄, 冨永 貴志，岸本 泰司
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] 神経活動依存的な転写因子Npas4は脳梗塞に伴う細胞死を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 弘雄，朝比奈 諒，山本 融，坪井 昭夫
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] キネシン-1によるFrizzledの軸索輸送が神経終末のWntシグナルを制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 満間 百音、白木 柚葉、齊藤 遥、高田 律子、山本 融、高田 慎治、羽田 沙緒里、鈴木 利治
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] Alcadein α欠損マウスにおけるAPPのアミロイド生成的代謝の促進機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 利治、後藤 直也、林 理沙、羽田 沙緒里、山本 融
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会