研究課題
精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。シナプス病とも総称されうる、その分子病態に共通する機構として、神経への興奮性入力と抑制性入力のバランス（E/Iバランス）の偏移が注目され、興奮性・抑制性両シナプス形成に中心的な役割を担っているニューレキシン-ニューロリギン系の解析が精力的におこなわれている。我々は、GPIアンカー型膜タンパク質MDGA1・MDGA2が、ニューレキシン-ニューロリギン相互作用をニューロリギンに対する直接結合により負に制御しており、その欠失によりE/Iバランスがそれぞれ抑制側・興奮側に偏移することを明らかにし、報告している。本研究ではこうしたMDGAファミリー分子群によるE/Iバランス制御に着目し、MDGAの欠失により各種精神神経疾患に通底する分子病態であるE/Iバランスが偏移した場合、どのような認知・行動異常が現れるかを解析し、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義を明らかにするとともに、こうした異常を改善する薬剤の探索による精神神経疾患創薬シーズの獲得を目的としている。本年度はMDGA1欠失マウスの解析をさらに進め、前年度の結果から得られた考察の検証を進めた。また、新規薬剤探索のために開発したMDGA-ニューロリギン相互作用定量系を応用し、近年明らかにされつつあるシナプス形成制御装置群の機能に対して、MDGAファミリー分子群はどのような関係にあるのかについての検証を進めた。
2: おおむね順調に進展している
MDGA1のE/Iバランス維持機構における生理的重要性を改めて明らかにするとともに、シナプス形成制御因子間の新たなクロストークの存在を示唆する知見が得られたため。
これまでに探索されたMDGA1・MDGA2欠失マウスにおいて認められる自閉スペクトラム症様・統合失調症様の表現形を改善する薬剤の作用機序の解析を引き続き進めていく。また、シナプス形成制御因子群相互作用定量系により新たに見出したシナプス形成制御因子間のクロストークと、その生理的意義について解析を進める。
実験動物の繁殖不良により実験計画の一部の延引を余儀なくされたため。当初研究計画を継続すると共に、この間にin vitroの実験系で見出された知見の検証を進める。
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Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipds
巻: 1867 ページ: 159222
10.1016/j.bbalip.2022.159222.
