神経回路の新しい興奮性/抑制性バランス制御機構に着目した精神神経疾患治療薬の探索

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07065
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: E/Iバランス / MDGA1 / MDGA2 / 自閉スペクトラム症 / 統合失調症

研究実績の概要

精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。シナプス病とも総称されうる、その分子病態に共通する機構として、神経への興奮性入力と抑制性入力のバランス（E/Iバランス）の偏移が注目され、興奮性・抑制性両シナプス形成に中心的な役割を担っているニューレキシン-ニューロリギン系の解析が精力的におこなわれている。我々は、GPIアンカー型膜タンパク質MDGA1・MDGA2が、ニューレキシン-ニューロリギン相互作用をニューロリギンに対する直接結合により負に制御しており、その欠失によりE/Iバランスがそれぞれ抑制側・興奮側に偏移することを明らかにし、報告している。本研究ではこうしたMDGAファミリー分子群によるE/Iバランス制御に着目し、MDGAの欠失により各種精神神経疾患に通底する分子病態であるE/Iバランスが偏移した場合、どのような認知・行動異常が現れるかを解析し、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義を明らかにするとともに、こうした異常を改善する薬剤の探索による精神神経疾患創薬シーズの獲得を目的としている。本年度は、MDGA1/2欠失マウスの認知・行動異常およびその基盤となるE/Iバランス異常についての知見を取りまとめるとともに、新たに見出したシナプス形成制御系に対するMDGAファミリー分子群による機能修飾について検証をおこなった。その結果、MDGA1/2に従来報告してきた相互作用因子とは異なる機能領域を介して相互作用する因子が存在することが示唆されたため、その同定に向けた予備解析を進めた。さらに、新規薬剤探索のために開発したMDGA-ニューロリギン相互作用定量系について、HTP化した条件でもより安定した定量が行えるよう改良を加えた。

研究成果

• [国際共同研究] The University of British Columbia/York University(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: The University of British Columbia/York University
• [国際共同研究] Weill Cornell Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Weill Cornell Medicine
• [雑誌論文] Axonal transport of Frizzled5 by Alcadein α-containing vesicles is associated with kinesin-1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiraki Yuzuha、Mitsuma Monet、Takada Ritsuko、Hata Saori、Kitamura Akira、Takada Shinji、Kinjo Masataka、Taru Hidenori、M?ller Ulrike C.、Yamamoto Tohru、Sobu Yuriko、Suzuki Toshiharu
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 34 ページ: ar110
  • DOI: 10.1091/mbc.e22-10-0495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early postnatal development of the MDGA2+/- mouse model of synaptic dysfunction (2023)
  • 著者名/発表者名: Fertan Emre、Wong Aimee A.、Montbrun Thalia S. Garvock-de、Purdon Michaela K.、Roddick Kyle M.、Yamamoto Tohru、Brown Richard E.
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 452 ページ: 114590
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2023.114590
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain p3‐Alcβ peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide (2023)
  • 著者名/発表者名: Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S., Kasuga K., Kimura A., Moteki K., Abe R., Adachi S., Kinoshita S., Yoshizawa‐Kumagaye K., Nishio H., Saito T., Saido T.C., Yamamoto T., Nishimura M., Taru H., Sobu Y., Ohba H., Nishiyama S., Harada N., Ikeuchi T., Tsukada H., Ouchi Y., Suzuki T.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 15 ページ: e17052
  • DOI: 10.15252/emmm.202217052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳梗塞に対する時間依存的神経保護メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋 弘雄、尾嶋 大喜、多田 篤史、坪井 昭夫、山本 融
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGA1/2の欠失がもたらす対蹠的な興奮/抑制バランス偏移と行動異常は成年期の薬剤投与で回復する (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本 融、尾嶋 大喜、多田 篤史、窪田 剛志、髙橋 弘雄、冨永 貴志、岸本 泰司
  • 学会等名: 第46回分子生物学会年会