| 研究課題/領域番号 |
19K07332
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| 研究機関 | 名城大学 |
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研究代表者 |
衣斐 大祐 名城大学, 薬学部, 准教授 (40757514)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 抗うつ薬 / セロトニン5-HT2A受容体 / 難治性うつ病 / 外側中隔核 |
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| 研究実績の概要 |
最近の臨床研究からセロトニン5-HT2A受容体（5-HT2A）刺激薬のシロシビンが治療抵抗性うつ病の治療に有用であることが示された。しかし、その詳細なメカニズムは不明である。
これまでに我々は、シロシビンやDOIなど5-HT2A刺激薬を処置したマウスの抗うつ様行動を評価するために強制水泳試験を行った。その結果、うつ様行動の指標である『無動時間』の短縮が認められたが、5-HT2A拮抗薬ボリナンセリンの前処置により拮抗された。さらに5-HT2A刺激薬処置後、外側中隔核（LS）における5-HT2A陽性GABA神経において神経活性化のマーカーであるc-Fos発現が増加することを見出した。そこでLSにおける5-HT2Aをアデノ随伴ウィルス（AAV）を用いて、ノックダウンしたところ、5-HT2A刺激薬による強制水泳試験における無動時間の短縮およびLSにおけるc-Fos発現の増加が抑制された。さらに、LSにおける5-HT2A陽性GABA神経の投射先について、逆行性神経トレーサーを用いて調べたところ、視床下部前野（AHA）に投射していることが明らかとなった。すなわち、5-HT2A刺激薬はLSからAHAに投射しているGABA作動性神経上の5-HT2Aを刺激することでGABA神経を活性化し、それが抗うつ作用に関わることが予想される。
さらにコルチコステロン慢性投与によって作製されたうつ病モデルマウスはうつ様および不安様行動を示すが、5-HT2A刺激薬の処置によってそれら行動異常は改善された。さらにコルチコステロン投与マウスはコントロールマウスと比較して、LSにおけるc-Fos陽性細胞数が低下していたが、5-HT2A刺激薬の投与によってコントロールレベルにまで緩解した。以上から、うつ病モデルマウスにおいても5-HT2A刺激薬はLSの神経活性を介して、抗うつ作用を示すことが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
新型コロナウィルス感染症の蔓延に伴い、大学への入構に制限がかかっている時期が長く続き、研究活動を満足に行えなかった。マウスに慢性的にストレスや薬物を暴露するような実験はすべて中止となり、実験の進捗はやや遅れてしまった。また、業者の入構も厳しく制限され、さらに海外からの商品が届かなくなり、実験遂行は厳しいときもあったが、幸いにも進捗はやや遅れている程度と考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は抗うつ行動におけるLSの神経活性の役割を明らかにするために、光遺伝学技術を用いてLSの5-HT2A陽性GABA神経の神経活性を人工的に活性化または抑制した際の抗うつ行動についてマウスを用いて調べる。さらに、5－HT2A刺激薬がLSのGABA神経の遺伝子発現に与える影響を調べるためにRNA-seq法を用いて、5-HT2A刺激薬処置後のLSにおける遺伝子発現を網羅的に解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウィルス感染症の蔓延に伴い、大学入構が制限されたため、研究の進捗が悪く、研究費執行が一部滞った。そのような理由により次年度使用額が生じた。
使用計画としては、5-HT2A刺激薬による抗うつ作用の分子基盤を明らかにするために5-HT2A刺激薬を投与したマウスのLSにおいて網羅的な遺伝子発現を調べるためにRNA-seq法を行う。
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