| 研究課題/領域番号 |
19K07332
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| 研究機関 | 名城大学 |
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研究代表者 |
衣斐 大祐 名城大学, 薬学部, 准教授 (40757514)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | セロトニン作動性幻覚薬 / 精神展開薬 / セロトニン5-HT2A受容体 / 外側中隔核 / 視床下部 / GABA |
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| 研究実績の概要 |
最近の臨床研究からセロトニン5-HT2A受容体（5-HT2A）刺激薬のシロシビンが治療抵抗性うつ病の治療に有用であることが示された。しかし、その詳細なメカニズムは不明である。
これまでに我々は、シロシン（シロシビンの活性代謝物）やDOIなど5-HT2A刺激薬を処置したマウスの抗うつ様行動を評価するために強制水泳試験を行った。その結果、うつ様行動の指標である『無動時間』の短縮が認められたが、5-HT2A拮抗薬ボリナンセリンの前処置により拮抗された。さらに、ストレスに関わる外側中隔核（LS）における5-HT2Aをアデノ随伴ウィルス（AAV）により、ノックダウンしたところ、5-HT2A刺激薬による強制水泳試験における無動時間の短縮が認められた。またLSにおける5-HT2A陽性細胞はGABA作動性神経細胞であることが分かった。
2021年度の本研究では、逆行性神経トレーサーを用いて、LSの5-HT2A陽性GABA神経調べたところ、視床下部に神経投射していることが明らかとなった。すなわち、5-HT2A刺激薬はLSから視床下部に投射しているGABA作動性神経上の5-HT2Aを刺激することでGABA神経を活性化し、それが抗うつ作用に関わることが予想された。
マウスをより大きなマウスのいるケージで共存させることにより，社会的回避（引きこもり）や快感消失などの抑うつ関連行動を起こさせるストレスのことを「社会性敗北ストレス」という。そこで本研究では社会敗北ストレスを曝露させたマウスにシロシンを処置すると社会的回避行動がコントロールレベルまで抑制された。以上から、5-HT2A刺激薬のうつ様モデルマウスにおける異常行動を緩解させることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
2021年度も2020年度と同様に新型コロナウィルス感染症の拡大に伴い、一時的に大学への入構に制限がかかる時期があり、マウスに慢性的に薬物を処置するような実験は一部中止となるなど、研究活動を満足に行えなかった。さらに物品の輸出入にも一部影響がみられ、海外からの試薬等の搬入が大幅に遅れるなどが続き、実験遂行は厳しいときもあったが、幸いにも進捗は「やや遅れている」程度と考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は抗うつ行動におけるLSの神経活性の役割を明らかにするために、光遺伝学および化学遺伝学技術を用いてLSの5-HT2A陽性GABA神経の神経活性を人工的に活性化または抑制した際の抗うつ行動についてマウスを用いて調べる。さらに、5－HT2A刺激薬がLSのGABA神経の遺伝子発現に与える影響を調べるためにRNA-seq法を用いて、5-HT2A刺激薬処置後のLSにおける遺伝子発現を網羅的に解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウィルス感染症の蔓延に伴い、大学入構が制限されたため、研究の進捗が悪く、研究費執行が一部滞った。そのような理由により次年度使用額が生
じた。使用計画としては、5-HT2A刺激薬による抗うつ作用の分子基盤を明らかにするために5-HT2A刺激薬を投与したマウスのLSにおいて網羅的な遺伝子発現を調べるためにRNA-seq法を行う。
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