ケタミンの抗うつ作用におけるセロトニン5-HT2A受容体の役割に関する研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07332
• 研究機関: 名城大学
• 研究代表者: 衣斐 大祐 名城大学, 薬学部, 准教授 (40757514)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ケタミン / シロシビン / 難治性うつ病 / セロトニン5-HT2A受容体

研究実績の概要

マジックマッシュルームの幻覚成分「シロシビン」が難治性うつ病に対し、治療効果を示すことから、米国食品医薬品局（FDA）は、シロシビンを難治性うつ病の革新的治療薬になると発表した（Nutt et al., Cell 2020）。一方、解離性麻酔薬である、NMDA受容体拮抗薬の「ケタミン」も難治性うつ病に対して、即効かつ持続的な治療効果を示すことが分かっており、既に欧米において「エスケタミン」として臨床使用が認められている。両薬物は難治性うつ病に対して、即効かつ持続的な治療効果を示すなど共通性が認められるが、作用機構の類似性に関しては不明なままである。
我々はこれまでにもマウスにシロシン（シロシビンの活性代謝物）を投与し、マウスの抗うつ様行動を調べるために強制水泳試験（FST）や尾懸垂試験（TST）を行ったところ、いずれの試験でも無動時間の短縮（≒抗うつ様作用）が認められた。また、シロシン投与によりTSTおよびFSTで認められた無動時間の短縮はセロトニン5-HT2A受容体（5-HT2A）アンタゴニストをシロシンの前に処置することで拮抗された。次にケタミンの作用にも5-HT2Aが関与すると予想し、マウスにケタミンを投与する前に5-HT2Aアンタゴニストを投与し、TSTを行ったところ、TSTにおけるケタミンによる無動時間の短縮作用の拮抗が認められた。以上から、シロシンとケタミンの抗うつ作用は部分的に5-HT2A刺激を共有している可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Role of sirtuin1 in impairments of emotion-related behaviors in mice with chronic mild unpredictable stress during adolescence (2022)
  • 著者名/発表者名: Takaba Rika、Ibi Daisuke、Watanabe Koki、Hayakawa Kota、Nakasai Genki、Hiramatsu Masayuki
  • 雑誌名: Physiology & Behavior 巻: 257 ページ: 113971～113971
  • DOI: 10.1016/j.physbeh.2022.113971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of interaction of mGlu2 and 5-HT2A receptors in antipsychotic effects (2022)
  • 著者名/発表者名: Ibi Daisuke
  • 雑誌名: Pharmacology Biochemistry and Behavior 巻: 221 ページ: 173474～173474
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2022.173474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive Effect of Betaine Against Cognitive Impairments in Amyloid β Peptide-Injected Mice Through Sirtuin1 in Hippocampus (2022)
  • 著者名/発表者名: Ibi Daisuke、Kondo Sari、Ohmi Ayano、Kojima Yuya、Nakasai Genki、Takaba Rika、Hiramatsu Masayuki
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: 47 ページ: 2333～2344
  • DOI: 10.1007/s11064-022-03622-z
  • 査読あり
• [学会発表] 脳のグルタミン酸作動性神経特異的にヘパラン硫酸生合成酵素Extl3を欠損させたマウスにおける脳機能解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 沼崎礼奈、三河範花、髙羽里佳、衣斐大祐、水本秀二、平松正行、菅原明、山田修平
  • 学会等名: 糖鎖科学中部拠点 第18回若手の力 フォーラム（名古屋）令和5年1月7日
• [学会発表] 父マウスのニコチン連続飲水によって生じる仔マウスのADHD様行動異常におけるノルアドレナリン作動性神経障害の関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中齋玄紀、衣斐大祐、安藤綾那、早川昂汰、山口瑞貴、髙羽里佳、間宮 隆吉、平松正行
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会（札幌）令和5年3月26日
• [学会発表] 胎生期ニコチン曝露誘発行動障害緩解におけるα7ニコチン性アセチルコリン受容体の関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺澤百合菜、間宮隆吉、稲垣妃伶了、竹内詩乃、加藤大智、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会（札幌）令和5年3月26日
• [学会発表] C57BL/6Jマウス前脳におけるα7ニコチン性アセチルコリン受容体発現レベルの変化とニコチンによるERK1/2のリン酸化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 稲垣妃伶了、間宮隆吉、寺澤百合菜、竹内詩乃、加藤大智、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会（札幌）令和5年3月26日
• [学会発表] ケタミンの抗うつ作用における外側中隔核のセロトニン5-HT2A受容体の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 村上漱馬、衣斐大祐、山口瑞貴、髙羽里佳、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会（札幌）令和5年3月27日
• [学会発表] シロシン（シロシビンの活性代謝物）の抗うつ作用に関与する責任神経回路の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 髙羽里佳、衣斐大祐、吉田圭佑、川瀬りり菜、北川浩子、中齋玄紀、間宮隆吉、北垣伸治、平松正行
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会（札幌）令和5年3月27日
• [学会発表] 興奮性神経特異的にヘパラン硫酸生合成酵素Extl3を欠損させたマウスの解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三河範花、小林素子、石崎愛弓、髙羽里佳、衣斐大祐、水本秀二、平松 正行、菅原明、山田修平
  • 学会等名: 第54回 日本結合組織学会学術大会（枚方）令和4年6月25日
• [学会発表] 外側中隔核におけるセロトニン5-HT2A受容体のストレス関連疾患に対する治療標的としての有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 衣斐大祐
  • 学会等名: Neuro2022（第45回日本神経科学学会、第65回日本神経化学会、第32回日本神経回路学会合同大会）（宜野湾）令和4年6月30日
• [学会発表] セロトニン5-HT2A受容体刺激薬の抗うつ作用に関わる神経基盤研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 髙羽里佳、衣斐大祐、中齋玄紀、川瀬りり菜、北川浩子、吉田圭佑、間宮隆吉、北垣伸治、平松正行
  • 学会等名: Neuro2022（第45回日本神経科学学会、第65回日本神経化学会、第32回日本神経回路学会合同大会）（宜野湾）令和4年7月1日
• [学会発表] 父マウスへのニコチン慢性曝露が仔マウスの行動および脳内の疾患関連分子に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安藤綾那、衣斐大祐、山口瑞貴、中齋玄紀、早川昂汰、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 第68回日本薬学会東海支部総会・大会（名古屋）令和4年7月9日
• [学会発表] 胎生期ニコチン曝露誘発行動障害におけるα7ニコチン性アセチルコリン受容体の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 牛田真美、間宮隆吉、鈴木里麻、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第68回日本薬学会東海支部総会・大会（名古屋）令和4年7月9日
• [学会発表] 胎生期ニコチン曝露による胎仔脳内 TNFαおよび IL-1βの変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木里麻、間宮隆吉、竹河里帆、桑田直哉、牛田真美、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第68回日本薬学会東海支部総会・大会（名古屋）令和4年7月9日
• [学会発表] ストレスモデルマウスの情動行動異常に対するセロトニン作動性幻覚薬の緩解作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 北川浩子、衣斐大祐、川瀬りり菜、髙羽里佳、吉田圭佑、間宮隆吉、北垣伸治、平松正行
  • 学会等名: 第68回日本薬学会東海支部総会・大会（名古屋）令和4年7月9日
• [学会発表] コレシストキニン受容体 2 過剰発現マウスのメタンフェタミンに対する反応 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中嶋彩華、間宮隆吉、古関竹直、中嶋友女、衣斐大祐、平松正行
  • 学会等名: 第68回日本薬学会東海支部総会・大会（名古屋）令和4年7月9日
• [学会発表] マウスにおけるβ-amyloid peptide 25-35 脳室内投与による認知機能障害に対するGABAトランスポーター2の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小川開智、衣斐大祐、吉田尚子、落合葉子、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2022（静岡）令和4年8月25日
• [学会発表] Neuro2A 細胞におけるGABAトランスポーター2（GAT2）の糖鎖修飾の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木真樹、衣斐大祐、吉田尚子、島田采茄、丹羽汐里、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2022（静岡）令和4年8月25日
• [学会発表] ケタミンおよびセロトニン作動性幻覚薬の抗うつ作用におけるセロトニン5-HT2A受容体の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口瑞貴、衣斐大祐、安藤綾那、川瀬りり菜、北川浩子、髙羽里佳、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2022（静岡）令和4年8月25日
• [学会発表] シロシン（シロシビンの活性代謝物）のストレス関連疾患に対する治療効果におけるセロトニン5-HT2A受容体の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川瀬りり菜、衣斐大祐、北川浩子、髙羽里佳、吉田圭佑、間宮隆吉、北垣伸治、平松正行
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2022（静岡）令和4年8月27日
• [学会発表] Neuro2A 細胞におけるGABAトランスポーター2（GAT2）の糖鎖修飾がGAT2機能に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 丹羽汐里、衣斐大祐、吉田尚子、鈴木真樹、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2022（静岡）令和4年8月27日
• [学会発表] 前脳特異的コレシストキニン受容体２過剰発現マウスにおける不安様行動と概日リズムの関連性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田譲、間宮隆吉、真野あすか、堀田理愛、松波萌、衣斐大祐、平松正行
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2022（静岡）令和4年8月27日
• [学会発表] Neuro2A細胞におけるβ-amyloid peptide 25-35誘発酸化ストレスに対するベタインの効果の検証 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森野可楠、衣斐大祐、吉田尚子、水野沙耶香、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2022（静岡）令和4年8月27日
• [学会発表] アルツハイマー型認知症モデルマウスへのベタイン連続飲水が学習・記憶障害及びアミロイド形成シグナル経路に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 織田理紗子、衣斐大祐、角谷佳保里、近藤早梨、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2022（静岡）令和4年8月27日
• [学会発表] うつ病・ストレスモデルマウスの情動行動異常に対する精神展開薬の緩解作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 衣斐大祐
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会（第44回日本生物学的精神医学会年会・第32回日本臨床精神神経薬理学会年会・第52回日本神経精神薬理学会年 会・第6回日本精神薬学会総会・学術集会）（東京）令和4年11月4日
• [学会発表] 父親へのニコチン連続飲水が仔への行動およびノルアドレナリン作動性神経に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中齋玄紀、衣斐大祐、早川昂汰、安藤綾那、髙羽里佳、山口瑞貴、間宮隆吉、平松正行
  • 学会等名: 第142回日本薬理学会近畿部会（東大阪）令和4年11月12日
• [学会発表] Investigation of the neural network responsible for antidepressant effect of serotonergic psychedelics (2022)
  • 著者名/発表者名: 衣斐大祐
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会／第43回日本臨床薬理学会学術総会（横浜）令和4年12月3日
• [備考] 名城大学薬学部薬品作用学研究室HP
  • URL: https://www-yaku.meijo-u.ac.jp/kenkyu/chemical-pharmacology/
• [備考] 名城大学研究成果トピックスー科研費「幻覚作用と抗うつ作用の発現メカニズムを解明したい」
  • URL: https://sangaku.meijo-u.ac.jp/topics/topics-1615/
• [備考] 名城大学特集 MEIJO RESEARCH「幻覚剤の、抗うつ薬としてのメカニズムと可能性を探る」
  • URL: https://www.meijo-u.ac.jp/sp/meijoresearch/feature/medicine01.html