癌を選択的に抑制しかつ心機能を改善するKLF5阻害薬の開発とその分子作用機序解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07512
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 仲矢 丈雄 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80512277)
• 研究分担者: 永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975) ; 相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: KLF5 / 天然変性蛋白 / undruggable / がん分子創薬 / 蛋白間相互作用阻害薬 / 大腸癌 / induced helical motif

研究実績の概要

私達は転写因子KLF5が大腸癌の形成に必須の因子であることを解明した。ここから、KLF5は癌治療の有力な標的分子と考えられた。しかし、転写因子KLF5は、3次元立体構造を解くことのできない天然変性蛋白であるため、立体構造に基づく阻害薬開発ができない。また、核内因子であるため作用する化合物は核内に到達し作用する低分子化合物でなければならないという制限があった。これらの困難を克服するため、私達は新しい分子創薬を行った。私達は、KLF5蛋白のアミノ酸配列から、蛋白間相互作用をするとαヘリックス構造をとるようになる領域としてVAIFを予測した。側鎖構造がVAIFに類似し、中心にbicyclic pyrazinooxadiazine-4,7-dioneを持つαヘリックス構造を模した低分子化合物（NC化合物）を開発合成した。NC化合物は、正常細胞を傷害せずヒト大腸癌細胞の生存と増殖を選択的に抑制した。ヌードマウスの皮下に移植した大腸癌細胞の腫瘍は、NC化合物の腹腔投与により抑制され、明らかな副作用を見いだせなかった。さらにNC化合物はWntシグナル系因子、KLF５蛋白を抑制した。私達のアプローチは重要な天然変性蛋白に対する新たな分子創薬法を拓くと考えられる。（Nakaya T, Nagai R, et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2022に発表、特許出願済み）

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

創薬困難であったKLF５に対し、新たなアプローチで創薬が行えることを示し、論文発表、特許出願を行った点で順調に進捗したと考える。ただ、NC化合物の他の薬効、さらなる分子作用機構の解明は現在継続中であり、論文発表等できるよう研究を進めていく。

今後の研究の推進方策

NC化合物の他の薬効、詳細な分子作用機構に関し、さらに研究を進め、論文発表等行うようにする。

次年度使用額が生じた理由

さらに、NC化合物の分子機能、薬効について研究を継続する必要が出てきたため。

研究成果

• [雑誌論文] Development of Low-Molecular-Weight Compounds Targeting the Cancer-Associated KLF5 Transcription Factor (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeo Nakaya, Kenichi Aizawa, Yuki Taguchi, Kentaro Tsuji, Sachi Sekine, Kazuhiro Murakami, Masaji Kasai, Hirofumi Nakano, Yasumitsu Kondoh, Shingo Dan, Atsushi Yoshimori, Hiroyuki Kouji, Dai Takehara, Toru Suzuki, Hiroyuki Osada, Masayuki Murata, Akira Tanaka, and Ryozo Nagai
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 13 ページ: 687－694
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.1c00721
  • 査読あり
• [産業財産権] 心機能改善剤 (2021)
  • 発明者名: 学校法人自治医科大学、株式会社PRISM BioLab
  • 権利者名: 学校法人自治医科大学、株式会社PRISM BioLab
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-187420