PPFE（上葉優位型肺線維症）の多面的研究

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08638
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 石井 寛 福岡大学, 医学部, 教授 (60398146)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: PPFE / 上葉優位型肺線維症 / バイオマーカー

研究実績の概要

本研究において、我々は上葉優位型肺線維症（PPFE）52症例の臨床・画像・病理所見の解析・報告し（2018）、これらのデータをもとに本疾患の臨床診断基準案を報告した（2019）。この診断基準案を評価する目的で、当科の症例を用いて検証し、有用性を報告した。その他PPFEにおける肺動脈の病理学的特徴（2020）、有望な血清マーカーになりうる物質（2020）、PPFEの病理組織像における肺胞虚脱の機序（2020）について報告した。今年度は、これらの実績を踏まえてPPFEの肺病理組織像についてまとめて発表した（Kinoshita Y, Ishii H, Nabaeshima K, Watanabe K. Histology Histopathology, 36 (3): 291-303, 2021）。さらに、PPFE患者の努力肺活量、気胸の合併や既往、下葉の間質性病変、血清KL-6レベルに着目し、これらをスコア化することで、臨床的に有用と思われるPPFEの予後予測モデルを作成・検分して報告した（Kinoshita Y, Ikeda T, Miyamura T, Ueda Y, Yoshida Y, Kushima H, Fujita M, Ogura T, Watanabe K, Ishii H. Respiratory Research, 22 (1): 215, 2021）。現在、国内多施設による共同研究として多数の症例が集積されつつあり、上記血清マーカーの測定や原因遺伝子検索の準備を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床面では、作成したPPFE臨床診断基準案を評価する目的で、当科の症例を用いて検証し、報告した。また、本診断基準案で重要視された生理学的な基準を基にした予後予測モデルを作成し報告した。基礎研究では、病理組織学的特徴に関して血管病変を含めた検討を行い報告した。弾性線維関連蛋白であるLTBP4がPPFE患者の肺組織および血清で高値を示し、予後との関連性も含めて重要な所見として報告した。これに関しては国内全国規模で検討を行うため、現在も症例と検体の集積を継続している。また他施設と協力して遺伝子レベルでの病態解析を進めている。
以上の結果は、順調に研究が進展していることを意味する。

今後の研究の推進方策

弾性線維関連蛋白であるLTBP4については、多施設での共同研究を通じて多数の臨床サンプルで実用性を検証する予定である。現在200症例近くが集積されており、これに対象疾患および健常コントロールを加えた約400検体による大規模検証の準備を進めている。また、PPFE患者における各種蛋白の遺伝子多型や点変異を検証する予定としている。具体的には、分離した末梢血白血球よりDNAを抽出し、凍結保存を行う。解析する遺伝子は間質性肺炎の発症に関わるといわれるMUC5B, TOLLIPの多型、テロメア長等を予定している。PPFEに典型的な上葉のみの胸膜側の線維化が強いコア症例が集積された場合には、その症例のみを対象としてwhole genome sequencingを施行して、遺伝子異常の有無を解析する。
以上の内容を国内外の学会で報告する。

次年度使用額が生じた理由

各種蛋白の試薬の購入やこれまでの結果を論文化するための費用、論文投稿および掲載費で支出したが、全国規模でのバイオマーカーおよび遺伝子研究がコロナ禍で遅れており、費用が余った結果となった。今年度以降もバイオマーカーや遺伝子解析を進めていくにあたり、輸送費、一般試薬の費用、多く必要とするLTBP4-ELISAキットの費用、検体保管や分注の費用のほか、論文作成に関わる文献収集、英文校正、投稿および掲載の諸費用を勘案して下方修正した。また、国内（東京）、国際学会（米国）での発表も予定しており、合わせて費用を算出した。

研究成果

• [雑誌論文] Platythorax progresses with lung involvement in pleuroparenchymal fibroelastosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Takato、Kinoshita Yoshiaki、Miyamura Takuto、Ueda Yusuke、Yoshida Yuji、Kushima Hisako、Ishii Hiroshi
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 60 ページ: 293～299
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] A proposed prognostic prediction score for pleuroparenchymal fibroelastosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Yoshiaki、Ikeda Takato、Miyamura Takuto、Ueda Yusuke、Yoshida Yuji、Kushima Hisako、Fujita Masaki、Ogura Takashi、Watanabe Kentaro、Ishii Hiroshi
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 22 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01810-z
  • 査読あり
• [学会発表] 特発性上葉優位型肺線維症の新診断基準の有用性と問題点の検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田貴登，上田裕介，佐々木朝矢，木下義晃，串間尚子，石井 寛
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会