DNA修復経路と細胞内物質輸送を標的とした口腔がん治療法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K10272
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 桐田 忠昭 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70201465)
• 研究分担者: 仲川 洋介 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00714875) ; 森 英一朗 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (70803659)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: DNA修復 / ATR阻害 / 5-FU

研究実績の概要

DNA修復機構のPIKKファミリーを構成するATRを阻害することで、5-FUの殺細胞効果が上昇するメカニズムの解明を進めてきた。
ウエスタンブロッティングでは5-FUの濃度依存性にATRの自己リン酸化が強く進み、ATR阻害剤を加えることによりそれらのATRのリン酸化は抑制されることを確認した。また、γH2AX抗体を用いて免疫染色を行うことで、ATR阻害により5-FUによるDNA二本鎖切断が増加することを確認した。また、フローサイトメトリーにより5-FU処理後に細胞周期がS期で停止し、5-FUとATR阻害剤の併用でSub-G1の割合が増加していることが明らかとなった。
5-FU処理後の遺伝子発現変動をRNA sequenceにて定性的に、qPCRにて定量的に行った。その結果、有意な発現変動を認めた9種の遺伝子はCCNE1、CCNE2、CDKN1A、TXNIP、CCNB1、CDKN3、AURKA、CDC20、PSRC１であり、S期以降で細胞周期停止に働く傾向の遺伝子の発現であった。AURKAの発現抑制は、ATRはAurora Aの活性を受けてセントロメア領域にリクルートされて染色体分配時の安定性に寄与しているることから、ATR阻害剤と5-FU増感効果のメカニズムとして染色体分配時への影響、染色体の崩壊などが考えられた。
最終年度には、5-FUとATR阻害剤併用時の遺伝子発現を網羅的に解析するためプロテオミクス解析を行い、オートファジーに関連する遺伝子の著明な発現上昇を認める結果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Measurement of Thickness at the Inferior Border of the Mandible Using Computed Tomography Images: A Retrospective Study including 300 Japanese Cases (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda Nobuhiro、Zaizen Miki、Imai Yuichiro、Kirita Tadaaki
  • 雑誌名: Tomography 巻: 9 ページ: 1236～1245
  • DOI: 10.3390/tomography9040098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of soft tissue changes around the nose following subspinal Le Fort Ⅰ osteotomy (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Hisashi、Mori Hiroki、Takashima Morihiko、Miyamoto Erika、Imai Yuichiro、Kirita Tadaaki、Yokoe Yoshihiko
  • 雑誌名: Journal of Stomatology, Oral and Maxillofacial Surgery 巻: 124 ページ: 101606～101606
  • DOI: 10.1016/j.jormas.2023.101606
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of beta-tricalcium phosphate on preventing tooth extraction-triggered bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Funayama Naoki、Yagyuu Takahiro、Imada Mitsuhiko、Ueyama Yoshihiro、Nakagawa Yosuke、Kirita Tadaaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41598-023-43315-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cepharanthine and Oral Lichen Planus Efficacy (COLE) study: protocol for a multicentre randomised controlled study assessing the efficacy and safety of cepharanthine with topical corticosteroids in oral lichen planus (2023)
  • 著者名/発表者名: Yagyuu Takahiro、Isogawa Masahiro、Yamamoto Kazuhiko、Sugiura Tsutomu、Matsusue Yumiko、Kasahara Masato、Kirita Tadaaki
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 13 ページ: e074279～e074279
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2023-074279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the 8th edition of TNM staging of oral cancer with the 7th edition and its prognostic significance using clinical depth of invasion and extranodal extension (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokota Yusuke、Hasegawa Takumi、Yamakawa Nobuhiro、Rin Shin、Otsuru Mitsunobu、Yamada Shin-ichi、Hirai Eiji、Ashikaga Yuichi、Yamamoto Kozo、Ueda Michihiro、Kirita Tadaaki、Umeda Masahiro、Akashi Masaya、Kurita Hiroshi、Ohiro Yoichi、Yanamoto Souichi、Okura Masaya
  • 雑誌名: Oral Oncology 巻: 145 ページ: 106519～106519
  • DOI: 10.1007/s11282-023-00686-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Volume-based 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography parameters correlate with delayed neck metastasis in clinical early-stage oral squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa Nobuhiro、Nakayama Yohei、Ueda Nobuhiro、Yagyuu Takahiro、Tamaki Shigehiro、Kirita Tadaaki
  • 雑誌名: Oral Radiology 巻: 39 ページ: 668～682
  • DOI: 10.1002/hed.27355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter retrospective study of the prognosis and the effect of postoperative adjuvant therapy in Japanese oral squamous cell carcinoma patients with close margin (2023)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Takumi、Kakei Yasumasa、Yamakawa Nobuhiro、Kirita Tadaaki、Okura Masaya、Naruse Tomofumi、Otsuru Mitsunobu、Yamada Shin‐ichi、Kurita Hiroshi、Hirai Eiji、Rin Shin、Ueda Michihiro、Umeda Masahiro、Akashi Masaya、Japan Oral Oncology Group (JOOG)
  • 雑誌名: Head & Neck 巻: 45 ページ: 1418～1429
  • DOI: 10.3390/ijerph20054545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiotherapy Plus Cetuximab for Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity: A Multicenter Retrospective Study of 79 Patients in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Otsuru Mitsunobu、Yanamoto Souichi、Yamada Shin-ichi、Nakashiro Kohichi、Harazono Yosuke、Kohgo Tomoyuki、Nakamura Moriyoshi、Nomura Takeshi、Kasamatsu Atsushi、Tanaka Susumu、Kirita Tadaaki、Kioi Mitomu、Ogawa Masaru、Sasaki Masashi、Ota Yoshihide、Umeda Masahiro
  • 雑誌名: International Journal of Environmental Research and Public Health 巻: 20 ページ: 4545～4545
  • DOI: 10.1007/s00056-022-00441-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] オトガイ形成術に使用したポリ-Ｌ-乳酸プレートによる遅発性異物反応をみとめた1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: ITO ATSUSHI、MORI HIROKI、MIYAMOTO ERIKA、IMAI YUICHIRO、YOKOE YOSHIHIKO、KIRITA TADAAKI
  • 雑誌名: The Japanese Journal of Jaw Deformities 巻: 33 ページ: 52～58
  • DOI: 10.5927/jjjd.33.248
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Clinical Survey of Orthognathic Surgeries in the Kyoto Oral Health Care Center, Rakuwakai Otowa Hospital for the Last 14 Years (2023)
  • 著者名/発表者名: OHSAWA MASAHIRO、MORI HIROKI、MIYAMOTO ERIKA、OZAKI HISASHI、TAKASHIMA MORIHIKO、IMAI YUICHIRO、YOKOE YOSHIHIKO、KIRITA TADAAKI
  • 雑誌名: The Japanese Journal of Jaw Deformities 巻: 33 ページ: 248～257
  • 査読あり
• [学会発表] One Consideration for the Mandibular Reconstruction;my thoughts (2024)
  • 著者名/発表者名: Kirita T.
  • 学会等名: The 36th Annual Conference of Taiwanese Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (TAOMS).
  • 招待講演
• [学会発表] 下顎再建に対する一考察 ―次世代口腔がん専門医へのメッセージも含めて― (2024)
  • 著者名/発表者名: 桐田忠昭
  • 学会等名: 第42回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 口腔癌診療ガイドラインの歴史と変遷 (2024)
  • 著者名/発表者名: 桐田忠昭
  • 学会等名: 第42回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 包括ケアシステムにおける歯科口腔診療体制構築に向けた専門医の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桐田忠昭
  • 学会等名: 第32回日本有病者歯科医療学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 口腔がんの早期発見のポイントと治療の進歩 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桐田忠昭
  • 学会等名: 京都府山城地区歯科医師会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 整形外科医に知ってほしい薬剤関連顎骨壊死 ―その最新知見― (2023)
  • 著者名/発表者名: 桐田忠昭
  • 学会等名: 奈良県臨床整形外科医会研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 「知ってほしいお口にできる”がん”のお話 ―その予防と治療について―」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桐田忠昭
  • 学会等名: 桜井市教育委員会,令和4年度桜井市いきいき万葉学級
  • 招待講演
• [学会発表] 頭頸部悪性腫瘍全国登録を活用した上咽頭癌放射線治療症例の予後調査研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小出雄太郎,橋本眞吾,立花弘之,古平 毅,北山 恵,川北大介,桐田忠昭,吉本世一,丹生健一
  • 学会等名: 第47回日本頭頸部癌学会総会・学術講演会
• [学会発表] 進行上顎歯肉癌に対する転移経路を考慮した原発巣・頸部一塊切除術 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山川延宏,桐田忠昭
  • 学会等名: 第68回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるHXA11-AS-NQO1/NQO2 axisの役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中嶋千恵,谷 里奈,森 汐莉,岸 真五,山本一彦,桐田忠昭,國安弘基
  • 学会等名: 第112回日本病理学会総会
• [学会発表] Emicizumab has the potential to facilitate perioperative hemostasis management of the tooth extraction in hemophilia A patients with inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Zaizen M,Yagyuu T,Kurokawa S,Nakamura H,Kirita T.
  • 学会等名: 25th International Conference on Oral and Maxillofacial Surgery (ICOMS)
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical analysis of squamous cell carcinoma of the buccal mucosa (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H,Yagyuu T,Yamakawa N,Kirita T
  • 学会等名: 25th International Conference on Oral and Maxillofacial Surgery (ICOMS)
  • 国際学会
• [学会発表] 当科における口腔癌cN1症例の臨床的検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大鶴光信,山川延宏,桐田忠昭,山田慎一,栗田 浩,釘本琢磨,原田浩之,長谷川巧実,明石昌也, 竹本影範,鵜澤成一,梅田正博
  • 学会等名: 第47回日本頭頸部癌学会総会・学術講演会
• [学会発表] 口腔潜在的悪性疾患からの癌化における遺伝子異常:次世代シーケンサーによるゲノム解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 柳生貴裕,舟山直希,財前美希,下村 都,笹平智則,桐田忠昭
  • 学会等名: 第34回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
• [学会発表] ヒト口腔扁平上皮癌の転移に対するHOXA11-ASの機能 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中嶋千惠,谷 里奈,森 汐莉,大森 斉,藤井 澄,岸 真五,山本一彦,桐田忠昭,國安弘基
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 18F-FDG-PET/CT parameters correlate with delayed neck metastasis in clinical early-stage oral squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H,Yamakawa N,Nakayama Y,Ueda N,Yagyuu T,Tamaki S,Kirita T.
  • 学会等名: The 3rd International Congress of the Asian Oncology Society (AOS), in conjunction with the 61st Annual Meeting of the Japan Society of Clinical Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] A next-generation sequencing study on genetic changes in oral cancer development (2023)
  • 著者名/発表者名: Yagyuu T,Fujii T,Funayama N,Zaizen M,Kurihara-Shimomura M,Nakamura H,Ueda N, Yamakawa N,Sasahira T,Kirita T.
  • 学会等名: The 3rd International Congress of the Asian Oncology Society (AOS), in conjunction with the 61st Annual Meeting of the Japan Society of Clinical Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] ダカルバシン投与後に免疫チェックポイント阻害薬の再投与が奏効した進行期悪性黒色腫の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川穂香,濱田健吾,吉田徳子,小川浩平,宮川 史,新熊 悟,浅田秀夫,山川延宏,中山洋平, 桐田忠昭
  • 学会等名: 第74回日本皮膚科学会中部支部学術大会
• [学会発表] Examination of Risk Factors for the Occurrence of Malunion in Mandibular Reconstruction (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda N,Imai Y,Yamakawa N,Yagyuu T,Nakamura H,Nakagawa Y,Nakayama Y,Kirita T.
  • 学会等名: 9th World Congress of the International Academy of Oral Oncology (IAOO)
  • 国際学会
• [学会発表] A new T classification for lower gingival squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa N,Okura M,Hasegawa T,Otsuru M,Sakai H,Hirai E,Rin S,Yamada SI, Yanamoto S,Yokota Y,Umeda M,Kurita H,Ueda M,Akashi M,Kirita T
  • 学会等名: 9th World Congress of the International Academy of Oral Oncology (IAOO)
  • 国際学会
• [学会発表] ATR inhibition enhances the efficacy of the 5-FU treatment in cultured human oral cancer cells and transplanted tumor in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y,Ueda N,Yamakawa N,Kirita T.
  • 学会等名: 9th World Congress of the International Academy of Oral Oncology (IAOO)
  • 国際学会
• [学会発表] 下顎再建におけるmalunionの発生に関するリスク因子の検討とその対策 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上田順宏,今井裕一郎,財前美希,山川延宏,柳生貴裕,中村泰士,仲川洋介,中山洋平,桐田忠昭
  • 学会等名: 第68回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 上顎および鼻腔癌に対する放射線治療関連口腔内有害事象の低減方法に関する臨床的検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河上真緒,上田順宏,青木久美子,下辻寛子,桐田忠昭
  • 学会等名: 第68回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] G-CSF 産生腫瘍と考えられた口底癌の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 元,山本修平,上田順宏,山川延宏,玉置盛浩,桐田忠昭
  • 学会等名: 第68回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [図書] 今日の治療指針 2023年版［デスク判］ (2023)
  • 著者名/発表者名: 福井 次矢、高木 誠、小室 一成
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 4260050354
• [図書] 口腔癌診療ガイドライン 2023年版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 口腔癌診療ガイドライン改訂合同委員会
  • 総ページ数: 272
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 978-4-307-45015-7
• [図書] 口腔癌 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桐田 忠昭、原田 浩之
  • 総ページ数: 724
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 978-4-263-42315-8
• [備考] 奈良県立医科大学口腔外科
  • URL: https://nara-oms.com/