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2020 年度 実施状況報告書

変形性顎関節症の発症メカニクスの解明とNFATc阻害剤を用いた新規治療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 19K10383
研究機関広島大学

研究代表者

廣瀬 尚人  広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (50611935)

研究分担者 谷本 幸太郎  広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (20322240)
矢野下 真  広島大学, 病院(歯), 歯科診療医 (20823199)
國松 亮  広島大学, 病院(歯), 講師 (40580915)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード顎関節症
研究実績の概要

本研究は変形性顎関節症による軟骨破壊を防ぐ物質を探索する研究である。我々は以前より顎関節にかかる器械的負荷により軟骨破壊を生じるメカニクスについて検討を行ってきた。機械的刺激はインテグリンーFAKを介して受容されている。このたび我々はカルシニューリンに注目し、それに関与するNFATCを介したメカニクスが軟骨破壊に関与している可能性について検討することとした。
実験1:in vitro実験として、肥大期ATDC5を用いて実験を行っている。軟骨細胞に機械的刺激を付加した場合、その12時間、24時間前に投与したFK506は、50μMの濃度で有意にANGPTL2発現を抑制することが明らかとなった。FK506投与後に、過度な機械的負荷付与後6時間、12時間後で、ANGPTL2, COX2, IL1-β, MMP3,MMP13, Adamts5の遺伝子発現の抑制が確認された。過度な機械的負荷付与により亢進したp-ERK, p-P50, p-Akt, p-P38, p-JNKタンパク発現は、FK506の添加により、抑制されることが明らかとなった。前年度までも同様の結果が出ていたが、本年度にウェスタンブロットの結果の精度向上を図り、良好な結果を得た。軟骨細胞において、過度な機械的刺激によってNFATC1,3,4の発現は有意に亢進し、NFATC2の発現は有意に抑制された。過度な機械的刺激10分後よりNFATc3の脱リン酸化の亢進が認められ、120分まで継続した。トータルNFATc3は過度な機械的刺激開始後120分で亢進が認められた。NFATCのリン酸化は器械的刺激により亢進し、FK506の添加により更に亢進した。FK506はNFATCのリン酸化を引き起こすことでANGPTL2の発現抑制していると考える。
実験2:in vivo実験として、ラットTMJ-OAモデルを使用する。ラット顎関節にFK506もしくはNFATc阻害剤添加し、軟骨保護作用を確認する予定であるが、先行研究として顎関節部皮膚へFK506塗布を行ったものの思わしい結果が得られていないのが現状である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

前述したように実験1in vivoに関しては概ね順調に進行している。若干のデータを追加することで論文投稿を検討している。実験2に関してはタクロリムスの顎関節投与に難航していたが、新しい実験モデルを作製したため、今後投与が可能になる可能性が高い。タクロリムス皮膚への塗布は予想通り分子量の大きさにより軟骨までの浸透率が悪く、顎関節炎に対する抗炎症効果が発揮されにくいことが示唆された。継続して検討を続けていく予定である。

今後の研究の推進方策

実験1についてCaNイライザキットを用いて機械的刺激とカルシニューリンの発言との関係性を調査する。その他の検討はほぼ終了している。実験2に関して新しい顎関節症モデルラットを用いてFK506の投与を行い切片により検討する。Fk506を直接顎関節腔内への投与が術式の練習により可能になってきたため、これまでの塗布ではなく投与を行い抗炎症効果を検討したいと考える。

次年度使用額が生じた理由

当初予定していた動物実験が次年度へ遅れているため次年度使用額が生じた。モデルラットを新しく設定した。次年度は動物実験を追加し、FK506投与も行う予定である。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (10件)

  • [雑誌論文] ANGPTL2 Induces Synovial Inflammation via LILRB22020

    • 著者名/発表者名
      Sayuri Nishiyama, Naoto Hirose , Makoto Yanoshita , Mami Takano, Naoki Kubo, Yuka Yamauchi, Azusa Onishi, Shota Ito , Shuzo Sakata, Daiki Kita, Yuki Asakawa-Tanne, and Kotaro Tanimoto
    • 雑誌名

      Inflammation

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1007/s10753-020-01406-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protective Effects of Cilengitide on Inflammation in Chondrocytes Under Excessive Mechanical Stress2020

    • 著者名/発表者名
      Hirose N., Okamoto Y., Yanoshita M., Asakawa Y., Sumi C., Takano M., Nishiyama S., Su SC., Mitsuyoshi T., Kunimatsu R., Tanne K., Tanimoto K
    • 雑誌名

      Cell Biology International

      巻: 44(4) ページ: 996-974

    • DOI

      10.1002/cbin.11293

    • 査読あり
  • [雑誌論文] FAK inhibition protects condylar cartilage under excessive mechanical stress2020

    • 著者名/発表者名
      Yanoshita M., Hirose N., Sumi C., Takano M., Nishiyama S., Tsuboi E., Onishi A., Yamauchi Y., Asakawa Y., Kunimatsu R., Tanimoto K
    • 雑誌名

      Oral diseases

      巻: 26(8) ページ: 1736-1746

    • DOI

      10.1111/odi.13494

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Orthodontic Treatment Combined with Miniscrew Anchorage for an Angle Class II Division 1 Case with Severe Crowding and TMDs2020

    • 著者名/発表者名
      Hirose N., Yanoshita M., Onishi A., Yamauchi Y., Nishiyama Y., Takano M., Tsuboi E., Kubo N., Tanimoto K
    • 雑誌名

      Dental Research and Oral Health

      巻: 3(3) ページ: 129-140, 2020

    • DOI

      10.26502/droh.0027

    • 査読あり
  • [雑誌論文] High-frequency near-infrared diode laser irradiation attenuates IL-1β-induced expression of inflammatory cytokines and matrix metalloproteinases in human primary chondrocytes2020

    • 著者名/発表者名
      Sakata S., Kunimatsu R., Tsuka Y., Nakatani A., Hiraki T., Gunji H., Hirose N. Yanoshita M., Nurul Aisyah Rizky Putranti., Tanimoto K
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 9(3) ページ: -

    • DOI

      10.3390/jcm9030881

    • 査読あり
  • [学会発表] セマフォリン3Aは軟骨において過度な機械的負荷による炎症発現を抑制する2020

    • 著者名/発表者名
      廣瀬尚人, 矢野下真, 高野真実, 西山沙由理, 大西梓, 久保尚毅, 麻川由起, 谷本幸太郎
    • 学会等名
      第33回日本顎関節学会学術大会
  • [学会発表] 軟骨に対する過度な機械的負荷時のFAK - MAPKsカスケードによる炎症反応メカニズムの解明2020

    • 著者名/発表者名
      矢野下真, 廣瀬尚人, 高野真実, 西山沙由理, 壷井英里, 大西梓, 山内優佳, 久保尚毅, 麻川由起, 谷本幸太郎
    • 学会等名
      第33回日本顎関節学会学術大会
  • [学会発表] 広島大学病院矯正歯科における過去5年間の顎関節症に関する統計調査2020

    • 著者名/発表者名
      大西梓, 廣瀬尚人, 麻川由起, 粟田哲也, 矢野下真, 高野真実, 山内優佳, 西山沙由理, 壷井英里,久保尚毅,谷本幸太郎
    • 学会等名
      第33回日本顎関節学会学術大会
  • [学会発表] Oral and maxillofacial features of 3 rare congenital diseases uncovered by the Japanese National Health Insurance2020

    • 著者名/発表者名
      Onishi A, Hirose N, Yamauchi Y, Yanoshita M, Takano M, Nishiyama S, Kagawa H, Tsuboi E, Kubo N, Tanimoto K
    • 学会等名
      The 9th International Orthodontic Congress (Japan)
  • [学会発表] LILRB2 は滑膜細胞において ANGPTL2 により誘導された炎症を制御する2020

    • 著者名/発表者名
      西山沙由理,廣 瀬尚人,矢野下真,高野真実,壷井英里,久保尚毅,大西梓,山内優佳,谷本幸太郎
    • 学会等名
      第 33 回日本顎関節学会学術大会(京都)
  • [学会発表] An open bite case with temporomandibular disorders caused by a car accident ; a case report2020

    • 著者名/発表者名
      Hirose N., Yanoshita M., Onishi A., Yamauchi Y., Nishiyama S., Takano M., Tsuboi E., Kubo N., Tanimoto K.
    • 学会等名
      The 9th International Orthodontic Congress, The 12th Asian Pacific Orthodontic Congress, The 79th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society
  • [学会発表] Familial cases with Hyper-IgE syndrome, Oral/maxillofacial features and Orthodontic treatment plan2020

    • 著者名/発表者名
      Yanoshita M., Hirose N., Takano M., Onishi A., Yamauchi Y., Nishiyama S., Kagawa H., Tsuboi E., Kubo N., Asakawa Y., Tanimoto K
    • 学会等名
      The 9th International Orthodontic Congress, The 12th Asian Pacific Orthodontic Congress, The 79th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society (Yokohama)
  • [学会発表] A case of surgical orthodontic treatment for a patient with osteogenesis imperfecta2020

    • 著者名/発表者名
      Takano M., Asakawa Y., Hirose N., Tsuboi E., Nakatani A., Kunimatsu R., Tanimoto K
    • 学会等名
      The 9th International Orthodontic Congress, The 12th Asian Pacific Orthodontic Congress, The 79th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society (Yokohama)
  • [学会発表] Role of Semaphorin3A in endochondral ossification of mandibular condyle2020

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi E., Asakawa Y., Hirose N., Yanoshita M., Takano M., Nishiyama S., Kubo N., Onishi A., Yamauchi Y., Tanimoto K
    • 学会等名
      The 9th International Orthodontic Congress, The 12th Asian Pacific Orthodontic Congress, The 79th Annual Meeting of the Japanese Orthodontic Society (Yokohama)
  • [学会発表] 顎関節症に対する矯正歯科の役割~臨床・研究の両面から~2020

    • 著者名/発表者名
      廣瀬尚人
    • 学会等名
      第 33 回日本顎関 節学会学術大会(京都)

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公開日: 2021-12-27  

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