SOCS3が制御する高脂肪誘発性myeloid hematopoiesisの機序

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K11716
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 牛木 隆志 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (80579152)
• 研究分担者: 平位 秀世 京都大学, 医学研究科, 助教 (50315933) ; 増子 正義 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70397115) ; 中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: SOCS3 / granulopoiesis / high fat diet / granulopoiesis

研究実績の概要

メタボリックシンドロームとその結果、生じる動脈硬化性病変の間に炎症が介在する。この過程においてはマクロファージや単球をはじめとしたmyeloid系の造血細胞の浸潤・増殖が重要な役割を占めるがその詳細なメカニズムや過剰な栄養素自体が炎症細胞の造血に与えるストレスは未だ明らかでないため、その機構の解明が炎症阻止に基づいた治療法の開発に重要である。
Suppressor of cytokine signaling（SOCS）ファミリーはサイトカインシグナルを負に制御する調節因子として発見され、炎症反応を抑制している。また、全身的なhomozygous SOCS3ノックアウト(KO)マウスを新規に樹立し解析したところ、定常状態では炎症は来さないが、高脂肪食負荷により体重増加や脂肪肝の形成なしに肝への好中球・単球・マクロファージの浸潤にはじまる全身炎症に進展することを見出した。
この機序として、栄養素自体やその代謝産物が血液細胞に直接的な影響を与えていることを考えたが、マクロファージ、単球、顆粒球などのmyeloid特異的なSOCS3KOマウス（LysM-Cre SOCS3fl/fl）やmyeloid progenitor cellを含む汎白血球特異的なSOCS3KOマウス（Vav-Cre SOCS3fl/fl）では高脂肪食負荷をおこなっても全身的なSOCS3KOマウスと同様の全身炎症は再現できなかった。以上からSOCS3KOマウスにおいて高脂肪食誘発性の全身炎症が起こる機序は白血球におけるSOCS3KOではなく、腸管循環に関連した臓器におけるSOCS3KOが重要であることが予想される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

LysM-Cre SOCS3fl/flやVav-Cre SOCS3fl/flの樹立には時間を要すが、本年度は樹立を完了すると共に、これらのマウスの解析を終えることが出来たため。

今後の研究の推進方策

肝臓および腸管におけるSOCS3 KOに起因して、腸管吸収や代謝障害に起因する何らかのdanger signalが発生している可能性がある。このため、肝臓を原因とする炎症が考えられる場合、高脂肪食負荷マウスの脂肪酸代謝に関連する遺伝子発現、代謝産物の変化等を検討する。また、腸管自体の炎症および腸内細菌叢の変化について解析を行う。

次年度使用額が生じた理由

2019年度 日本血液学会研究助成金を得ることが出来たため、次年度に研究費を持ち越すことが出来た。次年度中に論文投稿が開始できると思われるため、その投稿費用に繰り越した経費を使用する。

研究成果

• [国際共同研究] ウォルター・エライザ・ホール 医学研究所(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: ウォルター・エライザ・ホール 医学研究所
• [雑誌論文] Rh null Phenotype Caused by a Novel RHAG Mutation, c.945+1G>A, in the Japanese Population (2019)
  • 著者名/発表者名: Ushiki T, Tsuneyama H, Masuko M, Kozakai T, Kasami T, Tanaka T, Uchikawa M, Kitajima T, Kasai E, Komata T, Katagiri T, Kamimura M, Sato K, Fuse I, Ogasawara K, Nakata K.
  • 雑誌名: Transfusion 巻: Aug;59(8) ページ: 2519-2522
  • DOI: 10.1111/trf.15312.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patient-based Prediction Algorithm of Relapse After allo-HSCT for Acute Leukemia and Its Usefulness in the Decision-Making Process Using a Machine Learning Approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Fuse K, Uemura S, Tamura S, Suwabe T, Katagiri T, Tanaka T, Ushiki T, Shibasaki Y, Sato N, Yano T, Kuroha T, Hashimoto S, Furukawa T, Narita M, Sone H, Masuko M.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: Sep;8(11) ページ: 5058-5067
  • DOI: 10.1002/cam4.2401.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet-Rich Fibrin Extract: A Promising Fetal Bovine Serum Alternative in Explant Cultures of Human Periosteal Sheets for Regenerative Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawase T, Nagata M, Okuda K, Ushiki T, Fujimoto Y, Watanabe M, Ito A, Nakata K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20(5) ページ: 1053
  • DOI: 10.3390/ijms20051053.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Micro Typing Systemによる生後4ヵ月未満児不規則抗体検査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上村 正巳, 青木 寿成, 佐藤 美里, 渡部 もも, 大木 直江, 川合 綾野, 増子 正義, 中田 光, 牛木 隆志
  • 雑誌名: 日本輸血細胞治療学会誌 巻: 65巻3号 ページ: 562-567
  • DOI: 10.3925/jjtc.65.562
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] INTENSIVE ORAL CARE CAN REDUCE BLOOD STREAM INFECTION POST NEUTROPHIL ENGRAFTMENT IN ALLOGENEIC HSCT. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suwabe T, Fuse K, Katsura K, Tanaka K, Tamura S, Katairi T, Tanaka T, Ushiki T, Shibasaki Y, Narita M, Sone H, Masuko M.
  • 学会等名: The 24th EHA (European Hematology Association) Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] MARKER CHROMOSOME IS A STRONG POOR PROGNOSIS FACTOR AFTER ALLOGENEIC HSCT FOR AML PATIENTS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fuse K, Tanaka T, Uemura S, Tamura S, Suwabe T, Katagiri T, Ushiki T, Shibasaki Y, Satou N, Yano T, Kuroha T, Hashimoto S, Furukawa T, Narita M, Sone H, Masuko M.
  • 学会等名: The 24th EHA (European Hematology Association) Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] SOCS3 Deficiency on a High-Fat Diet Accelerates Systemic Inflammation and Results in Lethal Myeloid Hematopoiesis without Obesity and Adiposity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Cho K, Ushiki T, Ishiguro H, Katagiri T, Suwabe T, Hirai H, Nakagawa Y, Masuko M, Alexander W, Shimano H, Sone H.
  • 学会等名: 79th American Diabetes Association Scientific Sessions (ADA).
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄異形成症候群と低悪性度B細胞リンパ腫を合併し、多彩な合併症を呈した1例. (2019)
  • 著者名/発表者名: 海發茜、田村秀、片桐隆幸、河本啓介、難波亜矢子、布施香子、牛木隆志、柴崎康彦、森山雅人、瀧澤淳、成田美和子、曽根博仁、増子正義.
  • 学会等名: 第11回 日本血液学会関東甲信越地方会.