SOCS3が制御する高脂肪誘発性myeloid hematopoiesisの機序

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K11716
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 牛木 隆志 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (80579152)
• 研究分担者: 平位 秀世 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (50315933) ; 増子 正義 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70397115) ; 中川 嘉 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: SOCS3 / granulopoiesis / high fat diet / inflammation

研究実績の概要

SOCS3ノックアウトマウスへ高脂肪食負荷を行うと、脂肪肝の形成なしに肝臓への好中球、単球、マクロファージの浸潤による局所炎症を契機として、顆粒球増多による全身炎症を誘発することを見出している。
これまで顆粒球増多の原因について検討を行っているが、まず肝臓の脂肪酸代謝について検討したが飽和脂肪酸 /不飽和脂肪酸バランスはわずかに変化しているものの致死的炎症を来すほどのものではなかった。そこで腸内細菌叢に着目したところ16S rRNAシーケンスで腸内細菌叢の変化を認め、4種抗生剤投与（ABPC+FRM+VCM+MNZ）により顆粒球増多はキャンセルされた。この造血機構を解明するために、骨髄における造血幹細胞やmyeloid progenitor cellについて解析を行った。結果、炎症発症初期ではLSKにおいては高脂肪食ではSOCS3ノックアウトマウスにおいて高脂肪食負荷を行うとLSK、CD34-LSK、CMPおよびGMPの増加を認めたが、これらの所見は腸管滅菌により消失した。
さらに腸管壁に存在している免疫細胞の関与を検討した。SOCS3はTh17細胞の分化、増殖に関わることが知られることから、Th17細胞を十二指腸において検討した。結果、炎症発症初期にIL-17A, IL-21, IL-22, CCR6の発現をqPCR法にて検討したが、SOCS3ノックアウト群および高脂肪食負荷SOCS3ノックアウト群ではコントロール群と有意差を認めなかった。結腸においても同様に検討したが、Th17関連遺伝子は増幅できず、存在しても極めて微少な細胞群であると推測された。これらの結果から炎症の原因はSOCS3ノックアウトおよび高脂肪食負荷による腸内細菌叢の異常が顆粒球増多に最も影響したと考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

発展性の期待出来る十分な研究成果が得られている。また、これまでの成果をまとめ、国際誌に投稿し受理されたため。

今後の研究の推進方策

高脂肪誘発性の顆粒球増多症の原因としては腸管滅菌により改善することから腸内細菌叢の関与が明らかであるが、その機序については不明点が残っており、さらなるメカニズム解析の余地が残っている。

次年度使用額が生じた理由

顆粒球増多症と腸内細菌叢異常の関連について、さらに詳細なメカニズム解析を行うため。

研究成果

• [国際共同研究] ウォルター・エライザ・ホール医学研究所(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: ウォルター・エライザ・ホール医学研究所
• [雑誌論文] A novel method of CD31 combined ABO carbohydrate antigen microarray predicts acute antibody mediated rejection in ABO-incompatible kidney transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Tasaki M, Tateno H, Sato T, Tomioka A, Kaji H, Narimatsu H, Saito K, Nakagawa Y, Aoki T, Kamimura M, Ushiki T, Okada M, Miwa Y, Hotta K, Yoshida Y, Takahashi K, Tomita Y
  • 雑誌名: Transplant International 巻: 35 ページ: 10248
  • DOI: 10.3389/ti.2022.10248.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered Microbiota by a High-Fat Diet Accelerates Lethal Myeloid Hematopoiesis Associated with Systemic Socs3 Deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaori Cho, Takashi Ushiki, Hajime Ishiguro, Suguru Tamura, Masaya Araki, Tatsuya Suwabe, Takayuki Katagiri, Mari Watanabe, Yoko Fujimoto, Riuko Ohashi, Yoichi Ajioka, Ippei Shimizu, Shujiro Okuda, Masayoshi Masuko, Yoshimi Nakagawa, Hideyo Hirai, Warren S. Alexander, Hitoshi Shimano, Hirohito Sone
  • 雑誌名: iScience 巻: 11;24(10) ページ: 103117
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103117.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The Diversity of Long-Term Persistent WT1-Specific Cytotoxic T Lymphocytes after Wilms’ Tumor 1 Peptide Vaccination (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Suwabe, Yasuhiko Shibasaki, Suguru Tamura, Takayuki Katagiri, Kyoko Fuse, Takashi Ushiki, Hirohito Sone, MD, Miwako Narita, Masayoshi Masuko
  • 学会等名: 63rd ASH (American Society of Hematology) Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] アルブミン血漿交換療法によるFFP 使用量削減効果の検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木克弥,上村正巳,佐藤美里,大木直江,川合綾野,松原千秋,長谷川進,上杉雅子,山本卓,小野寺理,牛木隆志
  • 学会等名: 第152回 日本輸血・細胞治療学会 関東甲信越支部例会
• [学会発表] Genetic manipulation resulting in decreased donor chondroitin sulfate mitigates GVHD in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村秀, 牛木隆志, 諏訪部達也, 片桐隆幸, 布施香子, 柴崎康彦, 遠藤岳郎, 五十嵐道弘, 曽根博仁, 増子正義
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Persistence and diversity of WT1-specific CTLs in a CML patient vaccinated WT1 peptide (2021)
  • 著者名/発表者名: 諏訪部達也, 柴崎康彦, 田村秀, 片桐隆幸, 布施香子, 牛木隆志, 曽根博仁, 成田美和子, 増子正義
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後の慢性GVHDとしての類上皮肉芽腫および多発筋炎 (2021)
  • 著者名/発表者名: 諏訪部 達也, 布施 香子, 水戸部 正樹, 武田 ルイ, 米沢 穂高, 片桐 隆幸, 河本 啓介, 牛木 隆志, 柴崎 康彦, 瀧澤 淳, 成田 美和子, 曽根 博仁, 大島 孝一, 増子 正義
  • 学会等名: 第15回 日本血液学会関東信越地方会
• [学会発表] Genetically Reduced Chondroitin Sulfate Prevents the Progression of Diabetic Neuropathy via Pericyte Functions (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Ushiki T, Honda A, Mikami T, Kitazawa H, Sango K, Masuko M, Igarashi M, Sone H
  • 学会等名: 81st American Diabetes Association Scientific Sessions (ADA)
  • 国際学会
• [学会発表] 乾燥人フィブリノゲン製剤の継続輸注で着床・妊娠継続・出産をし得た先天性低フィブリノゲン血症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 関 義信, 牛木 隆志, 増子 正義, 瀧澤 淳, 曽根 博仁, 奥村 伸生
  • 学会等名: 第43回 日本血栓止血学会学術集会