非アルコール性脂肪肝発症における肝臓内細胞連関の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K11737
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 岩崎 仁 筑波大学, 医学医療系, 講師 (20626874)
• 研究分担者: 中川 嘉 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 生活習慣病 / 脂質代謝

研究実績の概要

転写因子CREBHはヒトでの解析から異常なまでの高トリグリセライド血症を呈する患者においてCREBH遺伝子に変異があり、病態の原因と想定されている。一方、CREBH KOマウスでは食餌誘導性脂肪肝を異常なまでに増悪化させることを見出している。CREBHに着目したヒトの非アルコール性脂肪肝→肝がん発症の分子メカニズムを明らかにすることを目的としている。
CREBH KOマウスにメチオニン・コリン欠損食を負荷すると短期間で異常なまでの肝障害、肝炎を呈した。その結果、早期に死亡する。このマウスの肝臓での遺伝子発現変化を網羅的に解析し、CREBHにより制御される病態を悪化させる因子を抽出した。肝実質細胞から分泌される分子を主に抽出した結果、オステオポンチン(OPN)、リポカリン２(LCN2)、MCP-1を見出した。OPNは鉄代謝異常に関連し、肝障害を増悪化させる。LCN2、MCP-1は炎症性サイトカインで炎症が惹起される際に増加するとともに、自身が炎症を増悪化させる。これら因子が肝実質細胞と非実質細胞の間で炎症を増悪化させていることが想定できる。さらに、Adenylate kinase 2(AK2)がCREBH KOマウスでは低下するとともに、CREBHのChIP-seq解析からCREBHがAK2プロモータに結合しており、AK2がCREBHの標的遺伝子であることを見出している。AK2はミトコンドリアでのAMP合成を司るため、CREBH KOマウスの肝臓ではミトコンドリア機能の低下が炎症を引き起こしていることが想定できる。ミトコンドリア機能不全が細胞死を誘導し、炎症反応を惹起させているとも想定できる。これら反応が炎症を惹起させるメカニズムであると考えられる。今後、さらに、CREBH欠損により生じる炎症増悪化の分子メカニズムを詳細に解析し、生活習慣病治療の標的を同定する計画である。

研究成果

• [雑誌論文] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Wang Y, Han SI, Okuda K, Oishi A, Yagishita Y, Kumagai K, Ohno H, Osaki Y, Mizunoe Y, Araki M, Murayama Y, Iwasaki H, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Sone H, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol . 巻: 11(4) ページ: 949-971
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.11.004.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 筑波大学 医学医療系 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/