| 研究課題/領域番号 |
19K17324
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| 研究機関 | 山陽小野田市立山口東京理科大学 |
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研究代表者 |
小野田 淳人 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 助教 (70835389)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 胎児・新生児医学 / 中枢神経系 / 脳脊髄液 / 動物モデル / プロテオミクス / 周産期脳障害 / 脳虚血 / バイオマーカー |
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| 研究実績の概要 |
本研究の最終的な目標は、周産期脳障害の早期診断と根本治療の確立に向けた基礎的知見の創出にある。初年度では、モデル動物の脳脊髄液中生体分子を網羅的に解析することで、研究の足掛かりとなる標的分子の情報取得を達成した。その情報に基づき、2年目では同じモデル動物を用いて、見出した標的分子の経時的発現変動や脳局在、バイオマーカー分子としての有用性の検証、治療行為に対する応答について評価した。その結果、初年度見出された6種類のバイオマーカー候補分子のうち、4種類の分子が持続的に発現変動を示すことが明らかになった。また、組織病理学的解析により、その4種類の分子の脳内における発現局在および、その分子を高発現する細胞種が明らかになった。さらに、これらの分子は発現変動と行動表現型の異常の間に相関性が認められ、見出された候補分子は脳発達に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。同時期に行った別の研究により、本研究で用いた周産期脳障害のモデル動物は、その脳発達異常が間葉系幹細胞の投与により改善することが示された。そこで、間葉系幹細胞の投与に対するバイオマーカー候補分子の応答を評価した結果、4種類の候補分子のうち、3種類でその発現の改善が認められた。以上より、本研究により見出された候補分子は、脳発達異常を評価・予測するうえで価値ある指標となる可能性が示唆された。今後、これらの分子に関して、周産期脳障害における機能と役割について解き明かすことが、脳発達異常の病理病態を分子レベルから理解することに繋がり、その知見は早期診断および根治療法の確立に貢献すると期待される。
また、2年目では、ヒト血清サンプルの収集を開始した。見出された分子を臨床応用するためには、ヒト血清での再現性確認が不可欠である。今後、集めたヒト血清を用いて候補分子の変動を評価することで種差を検証し、さらに高次脳機能との関連性を分析する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2年目に関しては、所属研究機関の異動と新型コロナウイルス感染症拡大に伴い、研究時間の減少や試料収集の遅延が懸念されたが、1年目終了時点で当初の計画以上に進展していたこともあり、2年目終了時点では当初の計画通りに研究を進めることができている。おおむね順調に進展していると言える理由は、2年目終了の段階で目標としていた、動物モデルから見出された、周産期脳障害のバイオマーカー候補分子の発現変動に関して、再現性の評価を複数の実験手法により遂行できたことにある。とくに、組織病理学的解析により、それら分子の発現変動の顕著な脳領域や細胞種の同定に至り、今後の研究を進めるうえで基盤となる知見を十分に得られた。また、新型コロナウイルス感染症拡大に伴う医療機関の逼迫や患者の負担増大により、ヒト血清試料の収集が困難になると想定されたが、通常診療の際の残血清を活用する方針を採用していたため、その影響は小さく、滞りなく試料の収集が進められている。以上から、現時点の研究進捗に関しては想定通りか、想定よりも少し進んでいる状況にある。一方で、新型コロナウイルス感染症拡大により、学外の研究者との交流や意見交換の機会が減少し、研究成果のアウトプットに関しては想定を下回った。次年度が最終年度であることを踏まえ、アウトプットの遅れを次年度に取り戻せるよう、計画を修正する。
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| 今後の研究の推進方策 |
第一に、見出した周産期脳障害バイオマーカー候補分子の、脳発達における機能と役割を明らかにする。とくに、周産期脳障害に起因する脳発達異常の病態解明と分子レベルの機序解明は、より信頼性の高い診断・治療技術の確立に不可欠である。現在までのタンパク質プロファイルの機能解析により、脳細胞の分化・成熟、神経ネットワークの形成、炎症制御に関与する分子集団の異常発現が、モデル動物の脳脊髄液から見出されている。この知見を踏まえ、脳細胞の分化・成熟、シナプス形成、炎症の3つの観点から、周産期脳障害に起因する脳発達異常の機序解明を目指す。
次に、ヒト血清試料の収集を進め、見出したバイオマーカー候補分子の、ヒトでの再現性を評価する。動物モデルの成果を医療現場に応用するためには、ヒトでの検証は不可欠である。特に、動物モデルを用いた本研究においては、脳脊髄液を解析対象の中心に据えていたが、臨床現場の場合、脳脊髄液の採取は侵襲性が高いため、血清などの侵襲性の低い評価手法が望まれる。そこで、周産期脳障害児と正期産成熟児の血清中に含まれるバイオマーカー候補分子の存在量を定量する。さらに、見出された候補分子のヒト血清中存在量と発育後の脳機能との間にある相関性を評価する。この相関性に基づき、脳発達異常をより早期に診断・予測する技術の開発へと繋げる。とくに、生後間もない段階において、定量的な生化学的評価指標から脳機能の発達が予測可能になれば、今まで見落とされていた、あるいは発見の遅れていた脳発達の変化を出生後の早い段階から捉え、より治療効果の期待しうる神経可塑性の高い時期からの治療介入が可能になると期待される。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウイルス感染症拡大に伴う国内外への出張の減少により、交通費等の使用が抑えられため、次年度使用額が発生した。次年度は、本研究計画の最終年度であることを踏まえ、必要な実験・研究を進めるとともに、研究成果を国内外の学会で発表し、国際誌への論文としてまとめることに力を入れる。そこで、次年度使用額は、学会参加費ならび論文投稿費を中心に用いる予定である。また、現在の研究計画を終えた後、本研究成果をさらに発展させるための次なる研究を見据え、その準備も同時に進めていく。
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