新規動物モデルを用いた夜間多尿の治療戦略の探索

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18582
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 関井 洋輔 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (70824770)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 夜間多尿 / 動物モデル / マウス / NCC / 遠位尿細管 / 塩分

研究実績の概要

夜間多尿の病態解明、治療法開発に動物モデルを用いた基礎研究が必須である。加齢に伴うNO低下と高塩分食の組合せが夜間多尿を引き起こすとの仮説をたてた。19週齢C57BL6/J雄マウスをL-NAME(NO合成酵素阻害薬)投与の有無で分け、標準食(normal salt diet,NSD)もしくは1%高塩分食(high salt diet, HSD)の組合せでNSD群、HSD群、L-NAME群、L-NAME+HSD群の4群に分類し、以下の4つの項目を比較検討した。1. 非活動期尿指数DPi(非活動期尿量/1日尿量)、2. 活動期の尿中Na排泄量3. 活動期の遠位尿細管SPAK、NCC、集合管ENaCのタンパク量 4. 全身と腎局所のRAS系活性 1. DPiは0.12、0.13、0.23、0.29(NSD、HSD、L-NAME、L-NAME+HSD)でL-NAME+HSD群で有意に増加した。2. 活動期尿中Na排泄量(mEq)は0.106、0.200、0.104、0.158でL-NAME投与により塩分負荷時の活動期尿中Na排泄が抑制された。3. NCC の活性0.993、0.680、0.862、0.779とL-NAME+HSD群はL-NAME群と比較し有意な低下を認めなかった。L-NAME投与により塩分負荷時にNCCが過剰活性化することが示唆された。ENaCの活性は4群で有意な変化を認めなかった。4.全身のRAS系はL-NAME投与の有無に関わらず塩分負荷すると抑制されるのに対し、腎局所のRAS系はL-NAME投与下に塩分負荷すると抑制されないことが示唆された。新規夜間多尿動物モデルの確立に成功した。夜間多尿の病態は、腎臓内RAS-SPAK-NCC経路の過剰活性化による活動期Na排泄の低下と考えられた。腎臓内RAS-SPAK-NCC経路は夜間多尿の有望な治療ターゲットと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Dietary salt with nitric oxide deficiency induces nocturnal polyuria in mice via hyperactivation of intrarenal angiotensin II-SPAK-NCC pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Y. Sekii, H. Kiuchi, K. Takezawa, T. Imanaka, S. Kuribayashi, K. Okada, Y. Inagaki, N. Ueda, S. Fukuhara, R. Imamura, H. Negoro & N. Nonomura
  • 雑誌名: Communications Biololgy 巻: 5 ページ: 175
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03104-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased renal function increases the nighttime urine volume rate by carryover of salt excretion to the nighttime (2021)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Takezawa , Sohei Kuribayashi , Koichi Okada , Yosuke Sekii , Yusuke Inagaki , Shinichiro Fukuhara , Hiroshi Kiuchi , Toyofumi Abe , Kazutoshi Fujita , Motohide Uemura , Ryoichi Imamura , Norio Nonomura
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 11 ページ: 10587
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90166-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] シリコン成分剤は加齢に伴う腎の酸化ストレスを軽減しマウスの夜間多尿を改善させる新規治療法となりうる. (2021)
  • 著者名/発表者名: 関井洋輔、竹澤健太郎、今中岳洋、栗林宗平、 岡田紘一、福原慎一郎、 木内 寛、植村元秀、今村亮一、小林悠輝、小林 光、野々村祝夫
  • 学会等名: 2021年日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the gut microbiota is associated with prostate enlargement. Takezawa K, Imanaka T, Kuribayashi S, Okada K, Sekii Y, Fukuhara S, Kiuchi H, Nonomura N (2021)
  • 著者名/発表者名: Takezawa K, Imanaka T, Kuribayashi S, Okada K, Sekii Y, Fukuhara S, Kiuchi H, Nonomura N
  • 学会等名: 2021年日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 新規夜間多尿動物モデルを用いた夜間多尿の病態解明：腎臓内RAS系-SPAK-NCC経路の過剰活性化によるナトリウム排泄抑制が夜間多尿をひきおこす (2021)
  • 著者名/発表者名: 関井 洋輔 ,竹澤 健太郎 ,今中 岳洋 ,栗林 宗平 ,岡田 紘一 ,稲垣 裕介 ,福原 慎一郎 ,木内 寛 ,野々村 祝夫
  • 学会等名: 2021年日本排尿機能学会学会賞受賞
• [学会発表] New insights into the molecular mechanisms of nocturnal polyuria using a novel animal model: Insufficient sodium excretion by hyperactivation of the renal RAS-SPAK-NCC pathway causes nocturnal polyuria (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekii Y, Takezawa K, Imanaka T, Kuribayashi S, Okada K, Fukuhara S, Kiuchi H, Nonomura N
  • 学会等名: 2021年International Continence Society best non-clinical award および2021年日本排尿機能学会河邊賞受賞
  • 国際学会
• [図書] 排尿障害プラクティス (2021)
  • 著者名/発表者名: 関井洋輔
  • 総ページ数: 80-83
  • 出版者: メディカルレビュー社