研究課題
感音難聴は最も頻度の高い身体障害の一つであり、新規治療法の確立のために更なる病態生理の解明が求められる。近年、感音難聴の病態に小胞体ストレスおよびオートファジーの機能障害が深く関与することが報告された。小胞体ストレスは、高次構造の異常な折りたたみ不全タンパク質が小胞体内に蓄積することによって引き起こされる細胞内ストレスであり、神経変性疾患や老化などの様々な病態に関与する。オートファジーは細胞の恒常性維持のために非常に重要な役割を果たす細胞内分解機構である。しかしながら、内耳感覚細胞における小胞体ストレスとオートファジーの関連性は明らかでない。本研究では内耳培養細胞を用いて、小胞体ストレス下の内耳感覚細胞におけるオートファジーと細胞死の関連性を分子生物学的に解明することを目的とする。内耳感覚細胞としてHEI-OC1細胞、小胞体ストレス誘導剤としてツニカマイシンを用いた。ツニカマイシンによる小胞体ストレス負荷は内耳培養細胞においてアポトーシスを誘導することを認めた。オートファジーと小胞体ストレスによる細胞死の関連性を検討するために、オートファジー関連遺伝子であるAtg7およびBeclin-1をノックダウンし、オートファジーの機能障害のある細胞を作成した。この細胞をツニカマイシン処理して細胞生存率を測定した。ツニカマイシン処理したAtg7、Beclin-1ノックダウン細胞はコントロール細胞と比較して有意に細胞生存率の低下を認めた。一方で、オートファジー誘導剤であるラパマイシンで処理した細胞は有意に細胞生存率の上昇を認めた。これらの結果は内耳感覚細胞においてオートファジーの機能障害は小胞体ストレスに対する脆弱性を増大させる一方で、オートファジー機能の活性化は小胞体ストレスに対して細胞防御機構として機能することを示唆する。
すべて 2021 2020
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件)
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