トランスポゾンの挿入によるほ乳類の性決定システムの進化

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22388
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 立花 誠 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (80303915)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• キーワード: トランスポゾン / 性決定 / Y染色体

研究実績の概要

これまでの研究で申請者らは、性決定遺伝子Sry遺伝子座の近傍に挿入されたトランスポゾンがXYマウスのオス化に必須であるという実験結果を得ている。Sry遺伝子そのもの以外でオス化に必須なY染色体領域が存在するという報告は、これまでに例がない。このため、申請者らの発見は世界で初めてのものであり、Y染色体の進化ならびにほ乳類の性決定・性分化システムの進化を探る上で、極めて重要な足がかりとなる。この発見をもとに、申請者らは「トランスポゾンの挿入が、ほ乳類の性決定様式の進化を加速させた」という全く新しい概念の証明に取り組んで研究を行った。
本研究の結果、Sry 遺伝子近傍のパリンドローム配列に存在していたトランスポゾンは、これまで未同定だったSryの「隠れ」エキソンであることが分かった。すなわちマウスのSry 遺伝子座からは、第1エキソンのみからなる既知の転写産物（Sry-S）に加え、ふたつのエキソンからなる新規の転写産物（Sry-T）が発現しており、これらはC 末端が異なった二種類のタンパク質、SRY-SとSRY-Tをコードしていることを明らかにした。Sry-Tを欠損したマウスはメスに性転換したことから、Sry-TはXYマウスのオス化に必須であった。続いて、Sry-SとSry-Tを同一条件下で発現するXXマウスを樹立したところ、Sry-Tを発現するマウスはオス化したのに対し、Sry-Sを発現するマウスはオス化しなかった。SRY-SはC末端にタンパク質分解モチーフであるデグロンを有しているため、オス化に十分なタンパク質の量を保てないことが分かった。一方、第2エキソンに由来するSRY-TのC 末端にはデグロンが存在しないため、SRY-Tは安定なタンパク質であった。これらの研究成果は、SRY-Sではなく、今回私たちが発見したSRY-Tが生体内で機能する真のオス化因子であることを示した。

研究成果

• [国際共同研究] Queensland University(オーストリア)
  • 国名: オーストリア
  • 外国機関名: Queensland University
• [雑誌論文] Inhibition of histone methyltransferase G9a attenuates liver cancer initiation by sensitizing DNA-damaged hepatocytes to p53-induced apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuma Nakatsuka, Keisuke Tateishi*, Hiroyuki Kato, Hiroaki Fujiwara, Keisuke Yamamoto, Yotaro Kudo, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Hideaki Ijichi, Tsuneo Ikenoue, Takeaki Ishizawa, Kiyoshi Hasegawa, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 ページ: 99 111
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03381-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マウスの性決定遺伝子Sryにおける「隠れエキソン」の発見と、それがコードする真の性決定因子SRY-Tの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇慎吾、立花誠
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 39 ページ: 571 574
• [雑誌論文] Caspase-8, receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1), and RIPK3 regulate retinoic acid-induced cell differentiation and necroptosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masataka Someda, Shunsuke Kuroki, Hitoshi Miyachi, Makoto Tachibana, Shin Yonehara
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 27 ページ: 1539 1553
  • DOI: 10.1038/s41418-019-0434-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G9a is involved in the regulation of critical bone formation through activation of Runx2 function during development. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Ideno, Kazuhisa Nakashima, Koichiro Komatsu, Ryoko Araki, Masumi Abe, Yoshinori Arai, Hiroshi Kimura, Yoichi Shinkai, Makoto Tachibana, Akira Nifuji
  • 雑誌名: Bone 巻: 137 ページ: e115332
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115332 e115332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3K9 demethylases JMJD1A and JMJD1B control prospermatogonia to spermatogonia transition in mouse germline (2020)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kuroki, Ryo Maeda, Masashi Yano, Satsuki Kitano, Hitoshi Miyachi, Mikiko Fukuda, Yoichi Shinkai, Makoto Tachinana
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 15 ページ: 424 438
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of Histone Methyltransferase G9a Suppresses Mutant Kras-driven Pancreatic Carcinogenesis Carcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Keisuke Tateishi*, Hiroaki Fujiwara, Hideaki Ijichi, Keisuke Yamamoto, Takuma Nakatsuka, Miwako Kakiuchi, Makoto Sano, Yotaro Kudo, Yoku Hayakawa, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Motoyuki Otsuka, Yoshihiro Hirata, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 17 ページ: 695 705
  • DOI: 10.21873/cgp.20224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mouse Sry locus harbors a cryptic exon that is essential for male sex determination (2020)
  • 著者名/発表者名: Shingo Miyawaki, Shunske Kuroki, Ryo Maeda, Naoki Okashita, Peter Koopman, Makoto Tachibana
  • 雑誌名: Science 巻: 370 ページ: 121 124
  • DOI: 10.1126/science.abb6430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 真のオス化因子をコードするマウスSryの”隠れ”エキソンの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] マウスSry遺伝子座には、これまで未同定でかつオス化に必須な役割を有する第2エキソンが存在する (2020)
  • 著者名/発表者名: 立花 誠、宮脇 慎吾、黒木 俊介、前田 亮、岡下 修己、Peter Koopman
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学大学院生命機能研究科立花研究室
  • URL: https://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tachibana/