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2022 年度 研究成果報告書

改変ヘルペスウイルスLAT発現系による恒久的治療遺伝子供給システムの構築

研究課題

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研究課題/領域番号 19K22505
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分47:薬学およびその関連分野
研究機関日本医科大学

研究代表者

宮川 世志幸  日本医科大学, 医学部, 講師 (90415604)

研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2023-03-31
キーワードヘルペスウイルス / CRISPRa / インシュレーター
研究成果の概要

本研究では、申請者らが開発した無毒化HSVベクターシステムを改良し、恒久的に治療遺伝子発現が継続できる新規治療用担体の開発を行った。新規発現系構築のために、HSVゲノム領域LATへ持続的に人工転写活性因子がリクルートされるように改変Cas9発現系を構築した。本発現系においては、LAT領域に標的化された改変Cas9-sgRNA複合体により、同領域を特異的に転写活性化できることが判明した。さらにsgRNAを複数組み合わせることにより、同領域の転写活性を大幅に増加できることを見出した。以上、作製した発現系は、無毒化HSVベクターから長期的かつ安定な治療遺伝子発現に極めて有用であると考えられる。

自由記述の分野

遺伝子治療学

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来、sgRNAの発現にはPol IIIプロモーターが用いられ、転写調節因子dCas9とは別々に発現される。この場合、これらの発現系はそれぞれ転写機構が異なるため、人工的に転写調節を同時に行うことは困難である。一方、今回提案する発現系では、miRNA発現系を巧みに利用してPol IIプロモーターによりsgRNAを効率的に発現できる。以上により、本発現系を構成する全ての因子を一括して発現制御することを可能とし、自己プロモーターの恒常的な転写活性化を実現できる。本発現系を用いた遺伝子治療が完成すれば、恒久的な治療効果が期待され、ベクター使用量及びベクター由来免疫応答を最小限に抑えることができる。

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公開日: 2024-01-30  

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