2020 年度研究成果報告書

PCSK9によるLDL受容体の細胞内輸送経路変更の分子機構

研究課題

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研究課題/領域番号	19K22632
研究種目	挑戦的研究(萌芽)
配分区分	基金
審査区分	中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
研究機関	東北大学
研究代表者	堀内久徳東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90291426)
研究期間 (年度)	2019-06-28 – 2021-03-31
キーワード	PCSK9 / 低比重リポ蛋白質受容体 / 家族性高コレステロール血症
研究成果の概要	LDL受容体（LDLR)にPCSK9が細胞外に結合すると、LDLRがエンドソームから形質膜へリサイクルされず、リソソームへ運ばれ分解され、LDLR量が減少し、LDLの細胞内取り込み量が減少する。PCSK9の細胞内における分子機構についてはほとんど不明である。ラクダ科一重鎖免疫グロブリンであるナノボディライブラリーを発現させ、LDLの取り込みを指標として。PCSK9の機能阻害ナノボディのスクリーニング法の構築を進めた。さらに、いくつかの基地LDLR細胞質領域結合蛋白質を遺伝子操作にてLDLRの量への影響を順次解析してきた。
自由記述の分野	生化学、内科学
研究成果の学術的意義や社会的意義	家族性高コレステロール血症の10％はPCSK9の遺伝子変異であり、またPCSK9阻害薬がコレステロール降下薬として診療現場で使われている。本研究は、PCSK9の細胞内での作用メカニズムを明らかにすることで薬剤の理解を深め、さらにこの経路での新規重要因子の発見は、新たな薬剤ターゲットとなろう。そのため、完成に向け、本能ロジェクトを継続、発展させている。