がん細胞遊走因子オートタキシンの血管形成促進機構の解明とその意義

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20013005
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 青木 淳賢 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20250219)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• キーワード: オートタキシン / 血管新生 / リゾホスファチジン酸 / ゼブラフィッシュ

研究概要

これまでのノックアウトマウスを用いた解析により、オートタキシンは発生段階の血管形成過程に重要な役割を有することが明らかになっている。しかしながらその詳細な作用機構は明らかでなかった。この問いに答えるために我々はゼブラフィッシュに着目した。ゼブラフィッシュは分子レベルでも哺乳類と血管形成過程が類似していることが示されている。我々は、オートタキシンが、ゼブラフィッシュにも高度に保存されていること、および、in vitroで発現させたとき、リゾホスファチジン酸産生活性(リゾホスホリパーゼD活性)を示すことを確認した。さらにオートタキシンに対するアンチセンスオリゴ(MO)を投与することでオートタキシンの機能抑制を行ったところ、ゼブラフィッシュにおいても顕著な血管形成異常が観察された。今後は各LPA受容体、並びにオートタキシンの基質産生酵素候補遺伝子に関して、血管形成異常を指標として機能的関連性を明らかにし、オートタキシンの血管形成過程における役割を分子レベルで明らかにされることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Biological roles of lysophosphatidic acid signaling through its production by autotaxin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okudaira S, Yukiura H, Aoki J
  • 雑誌名: Biochimie (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer cell expression of autotaxin controls bone metastasis formation in mouse through lysophosphatidic acid-dependent activation of osteoclasts. (2010)
  • 著者名/発表者名: David M, Wannecq E, Descotes F, Jansen S, Deux B, Ribeiro J, Serre CM, Gres S, Bendriss-Vermare N, Bollen M, Saez S, Aoki J, Saulnier-Blache JS, Clezardin P, Peyruchaud O
  • 雑誌名: PLoS One 5 ページ: 9741
  • 査読あり
• [雑誌論文] PA3, a unique G protein-coupled receptor for lysophosphatidic acid. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hama K, Aoki J
  • 雑誌名: Prog Lipid Res (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalent LIPH founder mutations lead to loss of P2Y5 activation ability of PA-PLA1alpha in autosomal recessive hypotrichosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinkuma S, Akiyama M, Inoue A, Aoki J, Natsuga K, Nomura T, Arita K, Abe R, Ito K, Nakamura H, Ujiie H, Shibaki A, Suga H, Tsunemi Y, Nishie W, Shimizu H.
  • 雑誌名: Hum Mutat (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for de novo synthesis of lysophosphatidic acid in the spinal cord through phospholipase A2 and autotaxin in nerve injury-induced neuropathic pain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Uchida H, Nagai J, Inoue M, Aoki J, Ueda H
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 333 ページ: 540-546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin suppresses tumorigenesis in Apc(Min)(/+) mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Kitayama J, Yasuda K, Nio Y, Iwabu M, Okudaira S, Aoki J, Yamauchi T, Kadowaki T, Nagawa H
  • 雑誌名: Cancer Lett 288 ページ: 177-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synaptic PRG-1 modulates excitatory transmission via lipid phosphate-mediated signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Trimbuch T, Beed P, Vogt J, Schuchmann S, Maier N, Kintscher M, Breustedt J, Schuelke M, Streu N,Kieselmann O, Brunk I, Laube G, Strauss U, Battefeld A, Wende H, Birchmeier C, Wiese S, Sendtner M,Kawabe H, Kishimoto-Suga M, Brose N, Baumgart J, Geist B, Aoki J, Savaskan NE, Brauer AU, Chun J,Ninnemann O, Schmitz D, Nitsch R.
  • 雑誌名: Cell 138 ページ: 1222-1235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid-3 receptor-mediated feed-forward production of lysophosphatidic acid: an initiator of nerve injury-induced neuropathic pain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Uchida H, Nagai J, Inoue M, Chun J, Aoki J, Ueda H.
  • 雑誌名: Mol Pain ページ: 5-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of autotaxin, an ectoenzyme that produces lysophosphatidic acid, in human placenta. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa Y, Fujii T, Nagamatsu T, Kawana K, Okudaira S, Miura S, Matsumoto J, Tomio A, Hyodo H, Yamashita T, Oda K, Kozuma S, Aoki J, Yatomi Y, Taketani Y
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 62 ページ: 90-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of autotaxin and acylglycerol kinase in prostate cancer: association with cancer development and progression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nouh MA, Wu XX, Okazoe H, Tsunemori H, Haba R, Abou-Zeid AM, Saleem MD, Inui M, Sugimoto M, Aoki J, Kakehi Y
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 1631-1638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidylmethanol is a pan lysophosphatidic acid receptor agonist and is produced by autotaxin in blood. (2009)
  • 著者名/発表者名: Endo T, Kano K, Motoki R, Hama K, Okudaira S, Ishida M, Ogiso H, Tanaka M, Matsuki N, Taguchi R, Kanai M, Shibasaki M, Arai H, Aoki J
  • 雑誌名: J Biochem. 146 ページ: 283-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin enzyme immunoassay in human cerebrospinal fluid samples. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Ohkawa R, Okubo S, Yokota H, Ikeda H, Yatomi Y, Igarashi K, Ide K, Kishimoto T, Masuda A, Yamamoto T, Tsuji S, Saito N, Kurokawa M, Okudaira S, Aoki J
  • 雑誌名: Clin Chim Act 405 ページ: 160-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] merging lysophospholipid mediators, lysophosphatidylserine, lysophosphatidylthreonine, lysophosphatidylethanolamineandlysophosphatidylglycerol. (2009)
  • 著者名/発表者名: Makide K, Kitamura H, Sato Y, Okutani M, Aoki J
  • 雑誌名: Prostaglandins Other Lipid Mediat. 89 ページ: 135-139
  • 査読あり
• [学会発表] 肺線維症におけるオートタキシンの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥平真一, 青木淳賢
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] 血中におけるリゾホスファチジルコリン産生機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野めぐみ, 青木淳賢
  • 学会等名: 第129年会日本薬学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100326-20100328
• [学会発表] 血中におけるリゾホスファチジルコリン産生機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野めぐみ, 青木淳賢
  • 学会等名: 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-11-23
• [学会発表] ATX-LPAシグナルのS1Pシグナル抑制機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中永景太, 青木淳賢
  • 学会等名: 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-11-23
• [学会発表] 肺線維症におけるリゾホスファチジン酸産生酵素オートタキシンの機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木淳賢
  • 学会等名: 第6回東京呼吸器リサーチフォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-07
• [学会発表] Roles of Autotaxin in Pulmonary Fibrosis, Bioactive Lipids in Cancer, Infalammation and Related Disease (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥平真一, 青木淳賢
  • 学会等名: 11th International Conference
  • 発表場所: メキシコカンクン
  • 年月日: 2010-10-25
• [学会発表] Baculovirusを用いたオートタキシンの大量発現系の確立 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅野究, 青木淳賢
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] オートタキシントランスジェニックマウスの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 雪浦弘志, 青木淳賢
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] トリプシンによって切断されるAutotaxinの性状解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小川貴子, 青木淳賢
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] 血中におけるリゾホスファチジルコリン産生機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野めぐみ, 青木淳賢
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] ゼブラフィッシュを用いたオートタキシンの血管形成メカニズムの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中永景太, 青木淳賢
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] コンディショナルノックアウトマウスを用いたオートタキシンの機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 有馬直明, 青木淳賢
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] 肺線維症におけるリゾホスファチジン酸産生酵素オートタキシンの機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥平真一, 青木淳賢
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] トリプシンによって切断されるAutotaxinの性状解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小川貴子, 青木淳賢
  • 学会等名: 第48回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-10-18
• [学会発表] リゾホスファチジン酸産生酵素オートタキシンの血管形成過程における役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中永景太, 青木淳賢
  • 学会等名: 第15回小型魚類研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-09-12
• [学会発表] 肺線維症におけるリゾホスファチジン酸産生酵素オートタキシンの機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥平真一, 青木淳賢
  • 学会等名: 第51回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-07-31
• [学会発表] Pathways for LPA production and their path-physiological roles (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木淳賢
  • 学会等名: FASEB SummerResearchConference"Lysophospholipid Mediators in Health and Disease"
  • 発表場所: アメリカアリゾナ
  • 年月日: 2010-06-28
• [学会発表] Roles of Autotaxin in Pulmonary Fibrosis FASEB Summer Research Conference (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥平真一, 青木淳賢
  • 学会等名: Lysophospholipid Mediators in Health and Disease
  • 発表場所: アメリカアリゾナ
  • 年月日: 2010-06-28
• [学会発表] 血中におけるリゾホスファチジルコリン産生機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野めぐみ, 青木淳賢
  • 学会等名: 第6回東北大学バイオサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] Physiological roles of Autotaxin during late pregnancy (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野めぐみ, 青木淳賢
  • 学会等名: 4th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators (PLM2009)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] Roles of Autotaxin in Pulmonary Fibrosis (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥平真一, 青木淳賢
  • 学会等名: 4th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators (PLM2009)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] Physiological roles of Autotaxin during late pregnancy (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野めぐみ, 青木淳賢
  • 学会等名: The 5th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-26
• [学会発表] Two pathways for LPA production and their path-physiological roles (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木淳賢
  • 学会等名: The 5th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-26
• [学会発表] Roles of Autotaxin in Pulmonary Fibrosis (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥平真一, 青木淳賢
  • 学会等名: The 5th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-26
• [学会発表] 血中におけるリゾホスファチジルコリン産生機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野めぐみ, 青木淳賢
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第75回例会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-05-09
• [学会発表] VE-カドヘリンの接着抑制に関わる内皮細胞上のLPA受容体の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中永景太, 青木淳賢
  • 学会等名: BMB2008第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091209-20091212
• [学会発表] Role of autotaxin in lysophosphatidic acid-induced hypertension in murine plasma (2009)
  • 著者名/発表者名: 可野邦行, 青木淳賢
  • 学会等名: BMB2008第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091209-20091212
• [学会発表] 肝障害時における血中autotaxin発現変動の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小川貴子, 青木淳賢
  • 学会等名: BMB2008第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091209-20091212
• [学会発表] 創傷治癒におけるリゾホスファチジン酸産生酵素autotaxinの機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 奥平真一, 青木淳賢
  • 学会等名: BMB2008第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091209-20091212
• [学会発表] コンディショナルノックアウトマウスを用いたリゾホスファチジン酸産生酵素オートタキシンの機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大上満, 青木淳賢
  • 学会等名: ファーマ・バイオフォーラム2008
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091129-20091130
• [学会発表] リゾホスファチジン酸産生酵素オートタキシンの初期炎症過程における機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木淳賢
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20090605-20090606
• [学会発表] 細がん細胞の運動・増殖性促進因子オートタキシンは血管新生を促進する (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木淳賢
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-12-30
• [学会発表] 生理活性リゾリン脂質の生体内機能-リゾリン脂質メディエーターの生理・病態機能- (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木淳賢
  • 学会等名: 第30回東北薬学セミナー
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-12-05
• [学会発表] メディエーターとしての生体膜脂質の機能-リゾリン脂質メディエーターの生理・病態機能- (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木淳賢
  • 学会等名: 生体パーオキシド研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-08-30
• [学会発表] 生理活性リゾリン脂質-新しいドラッグターゲット- (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木淳賢
  • 学会等名: 東北大学バイオシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-06
• [図書] 実験医学, 「情報伝達をつかさどる生理活性物質脂質メディエーターの機能」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上飛鳥/青木淳賢
  • 総ページ数: 2059-2067
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seika/H21/index.html