薬物輸送タンパク質の多型情報に基づく分子標的化学療法薬の個別化治療戦略

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390161
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• 連携研究者: 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145) ; 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 講師 (70398220)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 血清タンパク質 / α1-酸性糖タンパク質 / 多型情報 / 体内動態 / タンパク結合

研究概要

本研究では、大腸菌を宿主として糖鎖を持たないα1-酸性糖タンパク質(AGP)を作製し、AGPアポ体及びAGP/薬物複合体のX線結晶構造解析を行い、AGPの薬物結合サイトのトポロジー及びvariant間における結合選択機構を解明した。加えて、AGPの肝取り込み経路について検討した結果、AGP がhemoglobin beta-subunitを介したcaveolae/lipid rafts介在性エンドサイトーシスによって取り込まれること、それに伴い結合薬物の体内動態にも影響を及ぼす可能性を初めて見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative analysis of cysteine-34 on the anitioxidative properties of human serum albumin in hemodialysis patients. (2011)
  • 著者名/発表者名: Anraku M, Takeuchi K, Watanabe H, Kadowaki D, Kitamura K, Tomita K, Kuniyasu A, Suenaga A, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural insights into differences in drug binding selectivity between two forms of human alphal-acid glycoprotein genetic variants, the A and F1*S forms. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Ono T, Nakamura T, Fukunaga N, Izumi M, Watanabe H, Suenaga A, Maruyama T, Yamagata Y, Curry S, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluid resuscitation with hemoglobin-vesicles prevents Escherichia coli growth via complement activation in a hemorrhagic shock rat model. (2011)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Ogaki S, Watanabe H, Kadowaki D, Sakai H, Kobayashi K, Horinouchi H, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 337 ページ: 201-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organic anion transporters play an important role in the uptake of p-cresyl sulfate, a uremic toxin, in the kidney. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Watanabe H, Noguchi T, Kotani S, Nakajima M, Kadowaki D, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repeated injection of high doses of hemoglobin encapsulated liposomes (hemoglobin-vesicles) induces accelerated blood clearance in a hemorrhagic shock rat model. (2011)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Iwao Y, Watanabe H, Kadowaki D, Sakai H, Kobayashi K, Horinouchi H, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 39 ページ: 484-489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vitamin D receptor activator reduces oxidative stress in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Tokunaga K, Komaba H, Itoh K, Matsushita K, Watanabe H, Kadowaki D, Maruyama T, Otagiri M, Fukagawa M.
  • 雑誌名: Ther Apher Dial. 15 ページ: 129-131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration in the pharmacokinetics of hemoglobin-vesicles in a rat model of chronic liver cirrhosis is associated with Kupffer cell phagocyte activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Miyasato M, Watanabe H, Sakai H, Tsuchida E, Horinouchi H, Kobayashi K, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 100 ページ: 775-783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Superior plasma retention of a cross-linked human serum albumin dimer in nephrotic rats as a new type of plasma expander. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Urata Y, Anraku M, Watanabe H, Kawai K, Komatsu T, Tsuchida E, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 38 ページ: 2124-2129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatically-metabolized and -excreted artificial oxygen carrier, hemoglobin-vesicles, can be safely used under conditions of hepatic impairment. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Miyasato M, Ujihira H, Watanabe H, Kadowaki D, Sakai H, Tsuchida E, Horinouchi H, Kobayashi K, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol. 248 ページ: 234241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Albumin fusion of thioredoxin-the production and evaluation of its biological activity for potential therapeutic applications. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikuta S, Chuang VTG, Ishima Y, Nakajou K, Furukawa M, Watanabe H, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Control Release. 147 ページ: 17-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetically engineered mannosylated-human serum albumin as a versatile carrier for liver-selective therapeutics. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirata K, Maruyama T, Watanabe H, Maeda H, Nakajou K, Iwao Y, Ishima Y, Katsumi H, Hashida M, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Control Release. 145 ページ: 9-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] The uremic solute indoxyl sulfate acts as an antioxidant against superoxide anion radicals under normal-physiological conditions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Iwao Y, Tasaki Y, Sato K, Ishima Y, Watanabe H, Kadowaki D, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 584 ページ: 2816-2820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of an expression system for human?acid glycoprotein in E.coli : the role of oligosaccharide moieties on structural and functional properties. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Fukunaga N, Ono T, Akuta T, Yumita N, Watanabe H, Kadowaki D, Suenaga A, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 25 ページ: 200-207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor-mediated uptake of human?acid glycoprotein into liver parenchymal cells in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Nishi K, Kikuchi M, Watanabe H, Nakajou K, Komori H, Kadowaki D, Suenaga A, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 25 ページ: 101-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemoglobin vesicles, polyethylene glycol (PEG) ylated liposomes developed as a red blood cell substitute, do not induce the accelerated blood clearance phenomenon in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Urata Y, Anraku M, Watanabe H, Kadowaki D, Sakai H, Horinouchi H, Kobayashi K, Tsuchida E, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 37 ページ: 2197-2203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetic study of enclosed hemoglobin and outer lipid component after the administration of hemoglobin-vesicles as an artificial oxygen carrier. (2009)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Urata Y, Anraku M, Maruyama T, Watanabe H, Sakai H, Horinouchi H, Kobayashi K, Tsuchida E, Kai T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 37 ページ: 1456-1463
  • 査読あり
• [雑誌論文] A site-directed mutagenesis study of drug-binding selectivity in genetic variants of human alpha (1)-acid glycoprotein. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Ueno M, Murakami Y, Fukunaga N, Akuta T, Kadowaki D, Watanabe H, Suenaga A, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 98 ページ: 4316-4326
  • 査読あり
• [学会発表] 尿毒症物質CMPFの酸化ストレス誘発メカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋平、岩尾康範、米良克美、渡邊博志、門脇大介、異島優、佐藤圭創、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡
  • 年月日: 20110328-20110331
• [学会発表] 一酸化炭素結合型赤血球による肝CYP保護効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大柿滋、田口和明、渡邊博志、門脇大介、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡,グランシップ
  • 年月日: 20110328-20110331
• [学会発表] 尿毒症物質p-cresyl sulfateの酸化ストレスに及ぼす影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本田大輔、宮本洋平、渡邊博志、門脇大介、丸山徹、小田切優樹
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡
  • 年月日: 20110328-20110331
• [学会発表] α_1-酸性糖タンパク質の薬物結合部位に関する構造生物学的研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 和泉実代子、中村照也、小野知実、渡邊博志、山縣ゆり子、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎大学薬学部
  • 年月日: 20101211-20101212
• [学会発表] BLM誘発肺線維症に対するアルブミン-チオレドキシン融合タンパク質の有用性評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中遼大, 古川真斗, 異島優, 田中健一郎, 水島徹, 渡邊博志, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎大学薬学部
  • 年月日: 20101211-20101212
• [学会発表] 一酸化炭素を付加した赤血球は大量出血時における肝チトクロームP450を保護する (2010)
  • 著者名/発表者名: 大柿滋、田口和明、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎大学薬学部
  • 年月日: 20101211-20101212
• [学会発表] 尿毒症物質CMPFの生体内レドックス特性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋平、岩尾康範、渡邊博志、門脇大介、佐藤圭創、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第27回臨床フリーラジカル会議
  • 発表場所: 京都,烟川
  • 年月日: 20101203-20101204
• [学会発表] 1-acid glycoprotein enhances the expression of hemoglobin scavenge receptor CD163 through the activation of TLR4 signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Watanabe H, Syuto T, Maruyama T, Otagiri M
  • 学会等名: 第4回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学武田先端知ビル
  • 年月日: 20101127-20101128
• [学会発表] Involvement of hemoglobin beta-chain on plasma membrane in uptake of human alfal-acid glycoprotein into liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Uehara N, Nishi K, Watanabe H, Maruyama T, Otagiri M
  • 学会等名: The Pharmaceutical Sciences World Congress 2010
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20101114-20101118
• [学会発表] 出血性ショックモデルラットにおける一酸化炭素結合型赤血球のチトクロームP450の保護効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大柿滋、田口和明、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第17回日本血液代替物学会
  • 発表場所: 熊本国際交流会館
  • 年月日: 20101018-20101019
• [学会発表] X-RAY CRYSTALLOGRAPHIC STUDY OF HUMAN ALPHA1-ACID GLYCOPROTEIN AND DRUG COMPLEX (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyoko Izumi, Tomomi Ono, Teruya Nakamura, Koji Nishi, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Yuriko Yamagata, Masaki Otagiri
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第25回年会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
  • 年月日: 20101007-20101009
• [学会発表] CHARACTERIZATION OF STRUCTURE AND FUNCTION OF HUMAN SERUM ALBUMIN IN PATIENTS WITH LIVER DISEASE (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohei Nagumo, Tsuyoshi Sugimori, Motohiko Tanaka, Yutaka Sasaki, Yu Ishima, Hiroshi Watanabe, Kazuyuki Kubota, Naoyuki Yamada, Masaki Otagiri, Toru Maruyama.
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第25回年会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
  • 年月日: 20101007-20101009
• [学会発表] IMPROVED THERAPEUTIC EFFECT OF THIOREDOXIN BY FUSION TO HUMAN SERUM ALBUMIN AGAINST BLEOMYCIN-INDUCED PULMONARY FIBROSIS (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中遼大, 古川真斗, 異島優, 田中健一郎, 水島徹, 渡邊博志, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第25回年会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
  • 年月日: 20101007-20101009
• [学会発表] alfal-酸性糖タンパク質によるCD163の発現誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Watanabe H, Syuto T, Maruyama T, Otagiri M
  • 学会等名: 第35回西日本薬剤学研究会
  • 発表場所: 大分,九重共同研修所
  • 年月日: 20100917-20100918
• [学会発表] Hepatic uptake of alfal-acid glycoprotein through hemoglobin beta-chain-mediated endocytic pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Uehara N, Nishi K, Watanabe H, Maruyama T, Otagiri M
  • 学会等名: 9^<th> International ISSX meeting
  • 発表場所: Istanbul
  • 年月日: 20100904-20100908
• [学会発表] ヒトalfal-酸性糖タンパク質/薬物複合体のX線結晶構造解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 和泉実代子、小野知実、中村照也、西弘二、渡邊博志、丸山徹、山縣ゆり子、小田切優樹
  • 学会等名: 第25回日本薬剤学会
  • 発表場所: あわぎんホール 徳島県郷土文化会館
  • 年月日: 20100511-20100514
• [学会発表] 尿毒症物質CMPFの酸化ストレス誘発機序解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋平、岩尾康範、渡邊博志、門脇大介、佐藤圭創、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第25回日本薬剤学会
  • 発表場所: あわぎんホール 徳島県郷土文化会館
  • 年月日: 20100511-20100514
• [学会発表] 一酸化炭素結合型赤血球による肝チトクロームP450の保護効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大柿滋、田口和明、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第25回日本薬剤学会
  • 発表場所: あわぎんホール徳島県郷土文化会館
  • 年月日: 20100511-20100514
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/